août 2025

Source : Nature

Abstrait

Arrière-plan

Dans la phase post-pandémique, l’intérêt d’une vaccination de rappel annuelle contre le SRAS-CoV-2 chez les professionnels de santé reste incertain. Dans cette étude de cohorte multicentrique, nous avons cherché à déterminer l’association entre le statut vaccinal contre le SRAS-CoV-2 et d’autres facteurs de risque, d’une part, et la survenue d’un syndrome respiratoire grippal et d’autre part, les journées de travail perdues en raison de ce syndrome.

Méthodes

Durant une période de forte transmission communautaire du SRAS-CoV-2 (de novembre 2023 à mai 2024), nous avons recueilli des données hebdomadaires sur les symptômes et les congés maladie, et utilisé une régression binomiale négative pour identifier les facteurs de risque de ces résultats chez 1 745 professionnels de santé. Afin de mettre en évidence l’effet du vaccin et de tenir compte des facteurs de confusion potentiels, une analyse de probabilité inverse pondérée a été réalisée.

Résultats

Dans les deux analyses, nous montrons qu’un plus grand nombre de vaccinations contre le SRAS-CoV-2 est associé à un risque accru de maladie respiratoire pseudo-grippale et d’absentéisme. Pour ce qui est de la maladie respiratoire pseudo-grippale, l’association est plus forte avec une vaccination plus récente qu’avec le nombre de vaccinations, ce qui suggère que l’effet s’atténue avec le temps. En revanche, la vaccination contre la grippe saisonnière est associée à une diminution du risque pour ces deux événements.

Conclusions

Sur la base de nos données, nous concluons que la vaccination de rappel contre le SRAS-CoV-2 ne contribue pas à la protection du personnel soignant dans un contexte post-pandémique. La vaccination contre le SRAS-CoV-2 pourrait même augmenter temporairement le risque d’infection symptomatique et d’absentéisme.

Résumé en langage clair

Dans les années qui ont suivi la pandémie de COVID-19, la nécessité d’un rappel annuel de la vaccination contre la COVID-19 pour les populations à faible risque, comme le personnel soignant, reste incertaine. Dans cette étude, 1 745 professionnels de santé en Suisse ont été suivis pendant plusieurs mois afin d’évaluer l’impact de leur statut vaccinal sur leur risque de développer un syndrome grippal et d’être absents du travail. L’étude a révélé que les personnes ayant récemment reçu un rappel de la COVID-19 étaient plus susceptibles de signaler des symptômes et de prendre un arrêt maladie. En revanche, les personnes vaccinées contre la grippe saisonnière étaient moins susceptibles de signaler des symptômes ou de s’absenter du travail. Ces résultats suggèrent que les rappels de la COVID-19 pourraient ne pas offrir de bénéfices clairs à court terme dans un contexte post-pandémique, et pourraient même augmenter le risque de maladie à court terme. Cela soulève des questions quant à la meilleure utilisation des rappels à l’avenir.

Introduction

Le vaccin contre le SRAS-CoV-2 a largement contribué à mettre fin à la pandémie dans le monde et des doses de rappel ont été recommandées pour les populations à risque. ^{1 , 2} Les professionnels de santé, en première ligne face à la pandémie, étaient initialement considérés comme une population à risque en raison de leur forte exposition aux patients infectieux. Dans le contexte actuel de transition vers l’endémicité du SRAS-CoV-2, l’intérêt d’une nouvelle vaccination pour cette population est sujet à débat, car la protection contre les souches virales du SRAS-CoV-2 actuellement en circulation est incertaine et la COVID-19 est généralement une maladie bénigne touchant les personnes jeunes ou d’âge moyen en bonne santé. De plus, les effets indésirables potentiels de la vaccination doivent être pris en compte. Les réactions immédiates après la vaccination, telles que douleur au point d’injection, maux de tête ou fièvre, sont fréquentes et, bien que généralement bénignes, peuvent être d’une gravité invalidante. ³ . Des études observationnelles récentes ont également suggéré un risque plus élevé de réinfection après une vaccination de rappel ^{4 , 5 , 6 , 7 , 8 , 9} et bien que cela puisse être attribué à un biais de sélection ^{7 , 10} , une évaluation attentive des risques et des bénéfices est justifiée. D’autre part, une prévention efficace des infections pourrait préserver le personnel soignant en tant que ressource sociétale précieuse et, grâce à la prévention de la transmission, protéger également les patients.

Dans une cohorte de professionnels de santé, nous avons cherché à identifier les facteurs associés à la survenue d’épisodes de syndrome respiratoire grippal (SRG) et aux journées de travail perdues pour cause de SRG pendant une période de forte transmission communautaire du SRAS-CoV-2. Nous avons notamment cherché à identifier l’impact du statut vaccinal contre le SRAS-CoV-2 sur ces résultats. Les résultats suggèrent que, dans une population de professionnels de santé, la vaccination de rappel contre le SRAS-CoV-2 est associée à un risque temporairement accru de SRG et de journées de travail perdues, tandis que la vaccination contre la grippe est associée à un risque réduit.

Méthodes

Cadre et participants

Dans notre cohorte prospective multicentrique de professionnels de santé, les participants ont été recrutés dans neuf réseaux de soins de santé du nord et de l’est de la Suisse et suivis depuis août 2020. Tous les employés hospitaliers, en contact ou non avec les patients, âgés de 16 ans ou plus, étaient éligibles à l’inclusion et recrutés après avoir donné leur consentement éclairé. L’étude et le protocole ont été approuvés par le Comité d’éthique de la Suisse orientale (n° 2020–00502).

Collecte de données

En octobre 2023, tous les participants, nouveaux ou en cours d’inscription, ont fourni ou mis à jour leurs données de base (âge, sexe, déterminants de santé, facteurs liés à la vie professionnelle et sociale), ainsi que des informations sur leurs antécédents d’infection par le SARS-CoV-2 (nombre et date des résultats positifs) et leurs vaccinations contre le SARS-CoV-2 (nombre, date et type). Il leur a également été demandé de fournir un échantillon de sérum testé pour la recherche d’anticorps anti-spike (anti-S) et anti-nucléosides (anti-N) anti-SARS-CoV-2. Les anticorps anti-S et anti-N ont été détectés grâce au test immuno-électrochimiluminescence Roche Elecsys (Roche Diagnostics, Rotkreuz, Suisse). ¹¹ . Dans les questionnaires de suivi hebdomadaires entre le 1er novembre ^St 2023 et 30 avril ^ème En 2024, les participants ont indiqué la présence de l’un des 22 symptômes respiratoires, gastro-intestinaux et généraux (tableau supplémentaire 1 ) avec une apparition aiguë (nouvelle apparition au cours des 7 jours précédents) au cours des 7 derniers jours, des jours d’absence du travail attribuables aux symptômes et ont documenté toute vaccination contre le SRAS-CoV-2 ou la grippe saisonnière, y compris des détails sur le type de vaccin.

Pour cette analyse, nous avons inclus uniquement les 1 745 participants (87,6 %) ayant fourni au moins 50 % des questionnaires de suivi (soit 13 ou plus). De plus, nous avons exclu les personnes ayant déclaré avoir reçu plus de quatre doses de vaccin, car ≥ 5 doses n’étaient recommandées que pour des populations hautement sélectionnées par le gouvernement suisse, ainsi que les personnes ayant reçu une vaccination contre le SRAS-CoV-2 pendant la période de suivi.

Prédicteurs et résultats

Le statut vaccinal a été utilisé comme principal prédicteur et traité comme une variable catégorielle, car nous avons supposé un effet non linéaire du nombre de vaccinations sur le résultat. Les participants ont été répartis selon qu’ils étaient non vaccinés ; qu’ils avaient reçu une ou deux doses de vaccin contre le SRAS-CoV-2 (car après la première vague de COVID-19, les personnes ayant reçu une dose de vaccin et une infection documentée étaient considérées comme complètement vaccinées), trois vaccinations (la majorité avec un premier rappel) ; ou quatre vaccinations (la majorité avec un deuxième rappel). Parmi les personnes ayant reçu quatre vaccinations, 85,2 % ont reçu le vaccin bivalent. Les définitions exactes des autres prédicteurs sont présentées dans le tableau supplémentaire 2 .

Le syndrome grippal a été choisi comme critère d’évaluation principal car il peut indiquer l’activité du SRAS-CoV-2 pendant les périodes de niveaux élevés de transmission communautaire. ^{12 , 13} Les tests de dépistage du SARS-CoV-2 ont été largement supprimés depuis la pandémie. Durant la période d’étude, 21,1 % des personnes testées en Suisse atteintes d’un syndrome grippal étaient positives au SARS-CoV-2 et 20,0 % à la grippe. ¹⁴ . Conformément aux Centres pour le contrôle et la prévention des maladies (CDC) ¹⁵ et le Centre européen de prévention et de contrôle des maladies (ECDC) ¹⁶ Le syndrome grippal a été défini comme l’apparition de fièvre (≥ 38,0 °C) ou une sensation de fièvre ET un symptôme respiratoire (toux, mal de gorge, rhinite ou perte d’odorat) ET un début aigu ≤ 7 jours avant la date de déclaration respective. Des analyses de sensibilité ont été réalisées en utilisant deux définitions de cas différentes, l’une étant plus clémente (début aigu de fièvre ≥ 38,0 °C ou sensation de fièvre ET tout autre symptôme demandé), l’autre étant plus restrictive (fièvre ≥ 38,0 °C ou sensation de fièvre ET ≥ 1 symptôme général parmi fatigue, maux de tête et malaise ET ≥ 2 autres symptômes). Comme critère secondaire, le nombre de journées de travail perdues en raison de ces symptômes a été examiné.

Analyses statistiques

Les caractéristiques de base et les résultats selon le statut vaccinal ont été comparés à l’aide de tests du Chi carré bilatéraux pour les variables catégorielles et d’un test de Kruskal-Wallis bilatéral pour les variables continues (en supposant une distribution non normale).

Français Pour identifier les facteurs associés au nombre de syndromes grippaux et aux journées de travail perdues, une analyse de régression uni- et multivariée a été réalisée à l’aide de modèles binomiaux négatifs avec le nombre de questionnaires de suivi répondus comme terme de décalage (analyse de cas complète). Les ratios de taux d’incidence (IRR) avec les intervalles de confiance (IC) à 95 % correspondants ont été calculés avec ajustement pour les facteurs de confusion définis a priori sélectionnés en fonction des connaissances scientifiques des facteurs de risque et des associations trouvées précédemment dans notre cohorte. Il s’agissait de l’âge, du sexe, de l’indice de masse corporelle (IMC), du statut tabagique, de la présence de toute comorbidité pertinente (c.-à-d. cancer, troubles immunosuppresseurs, maladie cardiovasculaire, maladie pulmonaire), du fait de vivre avec des enfants de moins de 12 ans, du nombre total de prélèvements positifs au SRAS-CoV-2 signalés depuis le début de la pandémie et jusqu’en octobre 2023, du contact avec les patients et de la réception du vaccin contre la grippe saisonnière pour 2023/2024 (tableau supplémentaire 2 ). En raison d’une suspicion de multicolinéarité entre le statut vaccinal et la date de la dernière vaccination, deux modèles différents (modèle 1 : sans date de la dernière vaccination ; modèle 2 : avec date de la dernière vaccination) ont été ajustés. Afin de tenir compte du statut vaccinal contre la grippe comme facteur de confusion potentiellement le plus important, une analyse de sous-groupe pour le résultat SG a été réalisée, incluant uniquement les professionnels de santé non vaccinés contre la grippe saisonnière. Pour étudier l’effet des formulations de vaccins bivalents, une analyse de sensibilité supplémentaire a été réalisée, où les participants ayant reçu 3 ou 4 vaccins ont été regroupés afin d’éviter la multicolinéarité (les personnes ayant reçu des vaccins bivalents étant principalement celles ayant reçu 4 vaccins).

Afin de tester la robustesse de nos résultats et de réduire les facteurs de confusion potentiels lors de l’étude de l’effet du vaccin contre le SRAS-CoV-2, nous avons procédé à une pondération de la probabilité inverse du traitement (IPTW). Dans un premier temps, les scores de propension ont été calculés à l’aide d’une régression généralisée (fonction mnps du package R « twang ») avec comme critère d’évaluation le nombre de vaccins administrés et comme variables indépendantes connues pour influencer le risque d’infection par le SRAS-CoV-2 : l’âge, le sexe, l’IMC, les comorbidités, les contacts avec le patient, la présence d’enfants à domicile, les prélèvements positifs antérieurs et le statut tabagique. Pour tenir compte des scores de propension extrêmes et améliorer la robustesse, nous avons utilisé la méthode de pondération par chevauchement. ¹⁷ a été utilisé pour calculer les pondérations. L’équilibre des covariables après pondération a été évalué à l’aide des différences moyennes standardisées (DMS), les DMS inférieures à 0,1 indiquant un équilibre suffisant. Dans l’analyse IPTW, les deux modèles binomiaux négatifs ont été réalisés, ce qui a permis une estimation plus précise de l’effet moyen du traitement de la réception d’un certain nombre de vaccins sur le nombre de syndromes grippaux. Nous avons utilisé le logiciel statistique R (version 4.4.0) avec les packages « tableone », « nlme », « MASS » et « twang » pour les analyses. Le niveau de signification statistique a été défini à α = 0,05.

Résumé du rapport

De plus amples informations sur la conception de la recherche sont disponibles dans le résumé du rapport Nature Portfolio lié à cet article.

Résultats

Population

Français Sur les 2113 professionnels de santé ayant rempli le questionnaire de référence en septembre 2023, 1745 (82,6 %) ont été inclus, avec un âge médian de 46 ans (entre 17 et 70 ans) et 81,6 % étaient des femmes (Fig. 1 ). Parmi eux, 175 (10,0 %) n’étaient pas vaccinés, 364 (20,9 %) avaient reçu 1 ou 2 doses de vaccin, 895 (51,3 %) en avaient déclaré 3 et 311 (17,8 %) avaient déclaré 4 doses de vaccin. Les personnes ayant reçu 3 ou 4 doses de vaccin contre le SRAS-CoV-2 avaient tendance à être plus âgées, plus susceptibles de déclarer des comorbidités et d’avoir été vaccinées contre la grippe saisonnière. Elles ont également déclaré moins d’infections antérieures par le SRAS-CoV-2 et étaient moins susceptibles de présenter des anticorps antinucléosidiques (anti-N) détectables (Tableau 1 ). Français Parmi les personnes vaccinées contre le SRAS-CoV-2, 1’534 (97,7 %) avaient reçu ≥1 vaccin basé sur la technologie de l’ARN messager (ARNm) et 319 (18,3 %) avaient reçu ≥1 rappel avec un vaccin bivalent (Fig. 1 supplémentaire ). Parmi celles ayant reçu 4 doses de vaccin, 265 (85,2 %) avaient reçu le vaccin bivalent contre 54 (4,3 %) de celles ayant reçu moins de 4 doses.

Tableau 1 Caractéristiques de base des professionnels de santé en octobre 2023 ( n et %, sauf mention contraire)

Table pleine grandeur

Contexte épidémiologique et analyse univariée des résultats

Français La distribution de fréquence des syndromes grippaux (SG) – définis selon les CDC et l’ECDC – a suivi l’épidémiologie locale du SRAS-CoV-2 et de la grippe dans la population générale (Fig. 2 supplémentaire ), avec 748 (42,9 %) professionnels de santé déclarant au moins un SG pendant le suivi et 35,7 % (267/748) ayant connu plus d’un épisode. Au total, 853 (48,9 %) ont déclaré au moins un jour d’absence en raison de symptômes de SG, la majorité (76,6 %) étant en arrêt maladie pendant plusieurs jours. Dans l’analyse univariée, le statut vaccinal avec 3 et 4 doses était significativement associé au nombre de syndromes grippaux (IRR 1,34, IC à 95 % 1,05–1,74 et 1,41, IC à 95 % 1,06–1,87 respectivement), et, pour 3 doses également aux journées de travail perdues (IRR 1,38, IC à 95 % 1,01–1,85), (Fig. 2 ; pour les chiffres bruts, voir le tableau supplémentaire 3 ).

Analyse multivariée des facteurs de risque associés au syndrome grippal

Français Dans le modèle de régression multivariable (binomiale négative) 1 (sans la variable heure de la dernière vaccination contre le SRAS-CoV-2), le risque de syndrome grippal était significativement associé au statut vaccinal pour les personnes ayant reçu 3 ou 4 vaccinations (aIRR 1,56, IC à 95 % 1,22-2,03 et 1,70, IC à 95 % 1,27-2,28, respectivement). De plus, le nombre de tests positifs au SRAS-CoV-2 et la présence de comorbidités étaient positivement associés au nombre d’épisodes de syndrome grippal, tandis que la vaccination contre la grippe saisonnière et l’âge étaient associés à une diminution du risque. Après l’inclusion du moment de la dernière vaccination (variable catégorielle basée sur les recommandations du gouvernement suisse dans le modèle 2), le risque de syndrome grippal n’était plus associé au nombre de vaccinations, mais une vaccination plus récente était significativement associée au nombre de syndromes grippaux (aIRR 1,32, IC à 95 % 1,07-1,62). Pour les autres variables, des résultats similaires à ceux du modèle 1 ont été observés (tableau 2 ). Les analyses de sensibilité, avec des définitions plus ou moins restrictives du syndrome grippal, ont montré les mêmes tendances (tableaux supplémentaires). 4 , 5 ) comme l’a fait une analyse de sensibilité évaluant l’effet des formulations de vaccins bivalents (tableau supplémentaire 6 ). La restriction de l’analyse aux personnes non vaccinées contre la grippe n’a pas non plus montré de différences (tableau supplémentaire 7 ). Tableau 2 Analyse de régression multivariée pour les facteurs associés au nombre d’épisodes de syndrome grippal comme résultat

Table pleine grandeur

Pondération de la probabilité inverse du traitement (IPTW)

Français Pour tester la robustesse de nos résultats, nous avons effectué une analyse de sensibilité en utilisant l’IPTW qui tient compte davantage des facteurs de confusion potentiels en équilibrant les caractéristiques des participants entre les catégories de statut vaccinal. Après application de la pondération de chevauchement, toutes les covariables incluses dans les modèles ci-dessus, à l’exception du nombre d’écouvillons positifs, ont été équilibrées avec succès (Fig. 3 supplémentaire ). Les résultats des modèles binomiaux négatifs dans la population IPTW avec un syndrome grippal comme résultat étaient similaires à ceux du modèle 2, l’heure de la dernière vaccination (aIRR 1,26, IC à 95 % 1,12-1,43) et la vaccination contre la grippe saisonnière (aIRR 0,87, IC à 95 % 0,79-0,96) étant significativement associées au résultat, contrairement au statut vaccinal (Tableau 3 ). Tableau 3 Modèle binomial négatif pour l’association de la vaccination contre le SRAS-CoV-2 avec le nombre d’épisodes de syndrome grippal après application d’une pondération de probabilité inverse

Table pleine grandeur

Résultat secondaire : perte de journées de travail

Français Dans l’analyse multivariée, le statut vaccinal contre le SRAS-CoV-2 a également montré une association avec le nombre cumulé de jours de travail perdus en raison d’un syndrome grippal (aIRR pour 1 ou 2 vaccinations 1,13, IC à 95 % 0,80–1,58 ; pour 3 vaccinations 1,49, IC à 95 % 1,08–2,01 ; pour 4 vaccinations 1,50, IC à 95 % 1,04–2,13), tout comme la présence de comorbidités, le nombre d’écouvillons positifs au SRAS-CoV-2 et l’IMC. La vaccination contre la grippe et le contact direct avec les patients étaient associés à un nombre réduit de jours perdus (tableau 4 ). Tableau 4 Analyse de régression multivariée des facteurs associés aux journées de travail perdues

Table pleine grandeur

Discussion

Dans cette étude des facteurs associés aux épisodes de syndrome grippal post-pandémique et à l’absentéisme au travail, nous avons constaté que le nombre de vaccinations contre le SRAS-CoV-2 et les infections antérieures par le SRAS-CoV-2 étaient positivement associés à ces deux résultats. En revanche, la vaccination contre la grippe saisonnière était corrélée à une diminution du risque. Concernant la vaccination contre le SRAS-CoV-2, la forte association avec une vaccination plus récente par rapport au nombre absolu de doses de vaccin suggère un effet temporel. Ce signal était cohérent dans l’analyse IPTW et les analyses de sensibilité.

Avec plus d’un tiers des professionnels de santé souffrant de syndrome grippal pendant l’hiver et une perte moyenne de deux jours de travail par employé, les infections respiratoires constituent un fardeau important dans notre cohorte. La vaccination contre le SARS-CoV-2 n’a pas été associée à un effet protecteur contre le syndrome grippal. Au contraire, nous avons observé un risque cliniquement significatif de syndrome grippal, avec une augmentation pouvant atteindre 70 %. Ces résultats concordent avec plusieurs études récemment publiées qui se sont concentrées sur le risque de réinfection par le SARS-CoV-2. ^{7 , 8 , 9 , 18} Ils ont rapporté des rapports de risque compris entre 1,4 et 3,6 pour les personnes vaccinées contre le SRAS-CoV-2 par rapport à celles qui n’en avaient pas reçu (ou moins de doses). ^{4 , 7 , 8 , 9} . Dans nos données, cette association de risque était plus forte avec une vaccination plus récente qu’avec le nombre de doses reçues, ce qui suggère que l’association est temporaire et s’atténue avec le temps.

L’association entre la vaccination de rappel contre le SRAS-CoV-2 et un risque accru de réinfection par le SRAS-CoV-2 a été émise comme hypothèse, en raison d’un biais de sélection survenant lors de l’analyse des individus ayant déjà été infectés et qui pourraient être plus sensibles en moyenne. ¹⁰ Afin de tenir compte de ces facteurs liés aux données observationnelles, l’IPTW a été réalisée, et les résultats suggèrent une relation de cause à effet entre la vaccination contre le SRAS-CoV-2 et les résultats. De plus, l’association est restée significative même après ajustement en fonction du nombre d’infections antérieures par le SRAS-CoV-2, ce qui pourrait servir de substitut à la sensibilité individuelle. De plus, l’association entre la vaccination contre la grippe saisonnière et la diminution du risque de résultats est conforme aux données largement acceptées. ^{19 , 20 , 21} . De plus, la taille de l’effet correspond aux preuves rassemblées ^{19 , 20 , 21} Ce qui confirme la validité de nos résultats. Plusieurs études en laboratoire suggèrent une empreinte immunitaire lors d’une vaccination de rappel contre le SRAS-CoV-2 ; cependant, les données sur les mécanismes biologiques explicatifs sont rares. Certaines études suggèrent que les vaccins contre le SRAS-CoV-2 pourraient avoir des effets immunologiques hétérologues et altérer la réponse immunitaire innée. ^{22 , 23 , 24} Il est intéressant de noter que la variabilité et l’étendue des changements métaboliques et transcriptomiques des cellules immunitaires innées face à divers stimuli se sont avérées accrues après la vaccination contre le SRAS-CoV-2 à transmission vectorielle. ²² , mais atténué après la vaccination à ARNm contre le SRAS-CoV-2 ²⁵ , qui a été reçu par la majorité de notre cohorte. De plus, des altérations du système immunitaire adaptatif ont été mises en évidence dans des modèles animaux avec des nanoparticules lipidiques hautement immunogènes issues de vaccins à ARNm contre le SARS-CoV-2. ^{26 , 27} , induisant l’épuisement des lymphocytes T ²⁷ Comme pour nos résultats, une diminution de cet effet au fil du temps a été observée. De plus, la protection contre la réinfection est différemment influencée par l’immunité acquise grâce à l’infection, à la vaccination ou à une combinaison des deux. ^{6 , 28} L’infection naturelle, également reflétée par un taux d’anti-N plus élevé, semble être corrélée à la protection ²⁹ , et la proportion de personnes anti-N-positives observée dans les groupes les moins vaccinés de notre cohorte pourrait ainsi contribuer à l’association observée. De plus, il a été démontré que l’application de calendriers vaccinaux hétérologues (c.-à-d. formulations vaccinales à ARNm et à vecteur) est associée à une diminution du risque de COVID-19. ³⁰ . Cependant, des recherches supplémentaires sont nécessaires pour élucider la présence et la nature des mécanismes sous-jacents à l’association observable.

Il est intéressant de noter que les professionnels de santé impliqués dans les soins directs aux patients ont déclaré moins de jours d’arrêt maladie, malgré l’absence de différence dans le nombre de syndromes grippaux. Des études antérieures ont montré qu’une grande proportion de professionnels de santé atteints de syndromes grippaux travaillent malgré des symptômes. ^{31 , 32} . Pendant la pandémie, aucune différence n’a été observée entre les personnes en contact avec les patients et celles qui n’y étaient pas en contact. ³³ , le comportement post-pandémique pourrait être plus comparable aux habitudes pré-pandémiques ³⁴ lorsque le sens du devoir envers les patients a conduit de nombreux professionnels de santé à travailler malgré les symptômes ^{35 , 36} Cela expose non seulement les patients, mais aussi les autres professionnels de santé à un risque d’infection. ^{37 , 38 , 39} et pourrait contribuer à la perte moyenne de deux jours de travail par travailleur de la santé au cours d’une seule saison hivernale. Conformément aux rapports précédents ^{31 , 34} Ces chiffres représentent un fardeau important pour les systèmes de santé. Cela souligne la nécessité d’identifier des stratégies pour protéger les professionnels de santé contre les syndromes grippaux.

Un point fort important de notre étude réside dans la disponibilité d’informations détaillées sur les symptômes hebdomadaires, issues d’une cohorte présentant une réponse élevée et un faible taux d’attrition. De plus, le groupe relativement important de personnes non vaccinées offre des opportunités uniques et constitue un atout majeur. Le statut vaccinal est par ailleurs clairement défini pour chaque individu et, bien qu’autodéclaré, sa fiabilité a été démontrée par des validations antérieures. ^{11 , 40} Cependant, notre étude présente des limites. Premièrement, nous n’avons pas testé les agents pathogènes ; les étiologies virales ne peuvent donc être extrapolées qu’à partir d’une corrélation avec les données épidémiologiques locales. Bien que les professionnels de santé puissent avoir une exposition accrue aux agents pathogènes respiratoires en raison de leur profession, nous n’avons pas constaté de lien entre le contact avec les patients et le nombre de syndromes grippaux. Deuxièmement, la dernière vaccination contre le SRAS-CoV-2 remontait à plus d’un an pour la grande majorité de notre cohorte, tandis que la vaccination contre la grippe saisonnière pouvait également être administrée pendant la période de suivi. Cela pourrait fausser les résultats ; cependant, une analyse de sensibilité incluant uniquement les personnes non vaccinées contre la grippe n’a montré aucune divergence. Troisièmement, l’effet des vaccins bivalents n’a pas pu être inclus dans notre modèle principal en raison de la multicolinéarité. Cependant, selon les résultats de notre analyse de sensibilité, nous n’avons observé aucun effet supplémentaire du vaccin bivalent. Quatrièmement, nous n’avons inclus que des professionnels de santé majoritairement en bonne santé et de sexe féminin, ce qui limite la généralisabilité à d’autres populations, et la population étudiée est relativement petite. Cinquièmement, bien que l’IPTW soit une méthode reconnue et doublement robuste pour la pseudo-randomisation des études observationnelles, seuls les facteurs de confusion connus peuvent être pris en compte, laissant la possibilité d’un facteur de confusion non mesuré. Enfin, nous ne pouvons que spéculer sur les mécanismes immunologiques susceptibles d’être à l’origine de ces résultats. N’ayant obtenu aucun échantillon cellulaire des participants, nous n’avons pas pu approfondir les mécanismes qui impliquent très probablement les voies de l’immunité cellulaire. De plus, les facteurs de confusion résiduels et les limites posées par la conception de l’étude pourraient contribuer aux effets observés.

Sur la base de nos données, nous concluons que la vaccination de rappel contre le SRAS-CoV-2 n’a pas contribué à une protection mesurable des personnels de santé étudiés et pourrait même augmenter temporairement le risque d’infection symptomatique et d’absentéisme. Cependant, des recherches complémentaires confirmant nos résultats et examinant les mécanismes immunologiques supposés à l’origine de ce phénomène sont nécessaires.

Disponibilité des données

Les données de la figure 2 sont présentées dans le tableau supplémentaire 3. Les données brutes de l’étude ne sont pas encore accessibles au public, car des analyses complémentaires sont en cours. Cependant, elles sont disponibles auprès de l’auteur correspondant sur demande raisonnable.

Disponibilité des codes

Les codes statistiques sont disponibles sur le référentiel de données dryad ( https://doi.org/10.5061/dryad.v41ns1s88 ) ⁴¹ .

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Remerciements

Ce travail a été soutenu par le Fonds national suisse de la recherche scientifique (numéro de subvention 31CA30_196544 ; numéro de subvention PZ00P3_179919 à Philipp Kohler) et l’Académie suisse des sciences médicales (numéro de subvention YTCR 12/22 à Tamara Dörr).

Informations sur l’auteur

Notes de l’auteur

1. Ces auteurs ont contribué de manière égale : Tamara Dörr, Joanne Lacy.

Auteurs et affiliations

1. HOCH, Hôpital cantonal de Saint-Gall, Service des maladies infectieuses, de la prévention des infections et de la médecine des voyages, Saint-Gall, Suisse Tamara Dörr, Fabian Grässli, Matthias Schlegel, Christian R. Kahlert, Stefan P. Kuster, Philipp Kohler & Simone Kessler
2. Institut d’épidémiologie, de biostatistique et de prévention (EBPI), Université de Zurich, Zurich, Suisse Joanne Lacy, Tala Ballouz, Sarah Haile, Milo A. Puhan et Philipp Kohler
3. Hôpital cantonal des Grisons, Coire, Suisse Alexia Cousins
4. Clinique gériatrique de Saint-Gall, Saint-Gall, Suisse Emina Kocan
5. Centre de réadaptation neurologique de Zihlschlacht, Zihlschlacht, Suisse J. Carsten Möller
6. Clinique Hirslanden Stephanshorn, Saint-Gall, Suisse Matthias von Kietzell
7. Groupe hospitalier Fuerstenland Toggenburg, Wil, Suisse Markus Rütti
8. Clinique Hirslanden de Zurich, Zurich, Suisse Reto Stocker, Joelle Keller, Maja F. Müller & Philip Rieder
9. Groupe hospitalier de Thurgovie, Service des maladies infectieuses et d’épidémiologie hospitalière, Münsterlingen, Suisse Danielle Vuichard Gysin
10. Département de recherche et développement, Centre national suisse de prévention des infections (Swissnoso), Berne, Suisse Danielle Vuichard Gysin
11. Département des maladies infectieuses et d’épidémiologie hospitalière, Hôpital pédiatrique de Suisse orientale, Saint-Gall, Suisse Christian R. Kahlert
12. Services de psychiatrie du canton de Saint-Gall, Saint-Gall, Suisse Stephan Goppel
13. Centre de médecine de laboratoire Dr Risch Suisse orientale SA, Buchs, Suisse Lorenz Risch
14. Université privée de la Principauté du Liechtenstein, Triesen, Liechtenstein Lorenz Risch
15. Centre de médecine de laboratoire, Institut de chimie clinique, Université de Berne, Hôpital de l’Île, Berne, Suisse Lorenz Risch

Consortiums

pour le groupe d’étude SURPRISE+

• Alexia Cousins
• , Tamara Door
• , Stephan Goppel
• , Fabian Grässli
• , Christian R. Kahlert
• , Joëlle Keller
• , Simone Kessler
• , Philipp Kohler
• , Stefan P. Kuster
• , J. Carsten Möller
• , Maja F. Müller
• , Philippe Rieder
• , Lorenz Risch
• , Markus Rütti
• , Matthias Schlegel
• , Reto Stocker
• , Matthias von Kietzell
• & Danielle Vuichard Gysin

Contributions

Français PK, CRK, MS et SPK ont été impliqués dans l’acquisition du financement et la gestion de la cohorte ; PK, CRK, SPK et TD ont développé le concept de l’étude ; FG était responsable de la gestion des données ; PK, MAP, JL, SH, TB et TD ont été impliqués dans la planification de l’analyse statistique qui a été menée par JL et TD ; AC, EK, JCM, MvK, MR, RS, DV-G., CRK et PK étaient responsables de la collecte des données et des demandes de renseignements des participants dans leurs institutions respectives ; TD, JL et PK ont rédigé le manuscrit principal. TD, JL, TB, AC, FG, SH, EK, JCM, MAP, MS, MvK, MR, RS, DV-G., CRK, SPK et PK ont donné un examen critique et édité le manuscrit.

Auteur correspondant

Correspondance à Philippe Kohler .

Déclarations éthiques

Intérêts concurrents

Les auteurs ne déclarent aucun conflit d’intérêts.

Éthique

L’étude a été approuvée par le Comité d’éthique de la Suisse orientale (#2020–00502).

Évaluation par les pairs

Informations sur l’évaluation par les pairs

: Communications Medicine remercie Ya-Jankey Jagne et Eero Poukka pour leur contribution à l’évaluation par les pairs de ce travail. [Un fichier d’évaluation par les pairs est disponible].

Source : France Soir

Dans une décision qui suscite autant d’espoir que de controverses, le Secrétaire américain à la Santé et aux Services humains, Robert F. Kennedy Jr., a annoncé mardi la terminaison de 22 contrats de développement de vaccins à ARN messager (ARNm), représentant près de 500 millions de dollars de fonds publics. Cette mesure, dévoilée via un communiqué officiel et relayée sur les réseaux sociaux par de nombreux comptes comme @VigilantFox, marque un tournant majeur dans la politique vaccinale américaine et reflète les positions critiques de longue date de Kennedy à l’égard de cette technologie.

Une décision radicale basée sur des critiques scientifiques

With the conclusion that mRNA shots are ineffective against respiratory viruses, prolonged pandemics, and encourage mutations, Kennedy declared:

“mRNA technology poses MORE risk than benefits for these respiratory viruses.” pic.twitter.com/SOzJJidnvv

— The Vigilant Fox 🦊 (@VigilantFox) August 5, 2025

Il a ajouté que « une seule mutation peut rendre ces vaccins inefficaces », une affirmation reprise dans le fil de discussion de @VigilantFox, qui y voit une confirmation des préoccupations exprimées par certains vaccinologues, comme le Dr Geert Vanden Bossche, depuis des années. 

Plus provocante encore est l’affirmation de Kennedy selon laquelle les vaccins à ARNm auraient pu contribuer à prolonger la pandémie de COVID-19 en encourageant de nouvelles mutations virales. « En vaccinant pendant une pandémie, on crée un terrain propice à la réplication de variants encore plus infectieux », a-t-il expliqué, suggérant que cette technologie présente « plus de risques que d’avantages » pour les virus respiratoires. 

Cette déclaration a été accompagnée d’une annonce choc : l’Autorité de recherche et développement biomédical avancé (BARDA) mettra fin aux investissements dans ces 22 projets, libérant ainsi des fonds pour des plateformes vaccinales jugées « plus sûres et plus larges ».

Un contexte de scepticisme envers les vaccins à ARNm

Cette décision s’inscrit dans une série de mesures prises par Kennedy depuis son entrée en fonction. Elle a été marquée par l’approche quasi unanime et opposée des médias mainstream qui n’hésitent pas à lui le caractériser comme un antivax en lui rappelant sans preuve son scepticisme historique envers les vaccins. Kennedy est connu pour ses demandes répétées sur les preuves scientifiques afin d’étayer des positions sur les politiques vaccinales notamment concernant la sécurité vaccinale. Il a déjà supprimé les recommandations de vaccins COVID-19 pour les enfants en bonne santé et les femmes enceintes, et a remplacé le comité consultatif sur les immunisations du CDC par des membres alignés sur ses vues. 

Le fil de @VigilantFox souligne que cette annonce représente « le plus grand coup porté jusqu’à présent au complexe industriel biomédical », qui espérait étendre l’utilisation de l’ARNm à de nombreuses autres maladies. Kennedy a toutefois précisé que cette décision ne constitue pas un rejet total de la technologie ARNm, mais qu’elle se limite aux virus respiratoires. Il a promis un recentrage sur des alternatives comme les vaccins à virus entier ou d’autres plateformes innovantes, bien que les détails de ces « meilleures solutions » restent flous pour l’instant.

Réactions mitigées et inquiétudes

La nouvelle a suscité des réactions polarisées. Les partisans de Kennedy, comme @VigilantFox, saluent une victoire contre une technologie qu’ils jugent risquée, rappelant que des voix dissidentes avaient été censurées par le passé pour avoir soulevé ces préoccupations. « Nous avions raison depuis le début », a écrit l’auteur, un ancien professionnel de santé qui affirme avoir été banni de Twitter pour avoir partagé des informations similaires.

En revanche, les experts médicaux et les organisations de santé publique expriment une profonde inquiétude.

Alors que les preuves s’accumulent contre les vaccins à ARNm et que certaines analyses (comme celle de Raphael Lataster, ou de Ioanidis) remettent en question les bénéfices des vaccins à ARNm, des spécialistes estiment encore que les vaccins à ARNm, développés rapidement lors de la pandémie grâce à des initiatives comme Operation Warp Speed, auraient sauvé des millions de vies en réduisant la gravité des infections. « Abandonner cette technologie nous rend vulnérables face aux futures pandémies », a averti un commentateur médical sur X. 

Tandis que d’autres soulignent que les mutations virales surviennent indépendamment de la vaccination. Les preuves apportées par ces individus proviennent de sources scientifiques qui sont trop souvent liées à l’industrie pharmaceutiques, certains font d’ailleurs l’objet d’enquêtes par le ministère de la justice.

Une refonte de la politique de santé publique

Cette décision intervient dans un contexte de transformation plus large de la politique de santé américaine sous l’égide de Kennedy, qui dirige le programme « Make America Healthy Again » (MAHA). Parmi les mesures précédentes, on note la fin du financement de recherches sur l’hésitation vaccinale et la suppression de contrats avec des entreprises comme Moderna pour des vaccins contre la grippe aviaire. 

Les critiques accusent Kennedy de privilégier des idéologies personnelles au détriment de la science établie, tandis que ses soutiens y voient une remise en question nécessaire des pratiques établies. Pour l’heure, le Département de la Santé et des Services humains maintient que cette réorientation vise à privilégier des plateformes avec des « dossiers de sécurité plus solides ».

Cependant, l’absence de détails concrets sur les alternatives proposées est la porte d’entrée pour les critiques qui y voient une incertitude sur la stratégie future des États-Unis face aux menaces sanitaires sans toutefois regarder les éléments factuels.

La décision de Robert F. Kennedy Jr. de mettre fin à 500 millions de dollars de projets sur les vaccins à ARNm marque un tournant controversé dans la politique de santé américaine. Si elle ravit ses partisans et ceux qui remettent en question la technologie ARNm, elle inquiète les experts qui y voient une menace pour la préparation aux pandémies futures. Alors que le débat fait rage, les yeux sont tournés vers Washington pour voir comment cette refonte se traduira dans les mois à venir, dans un climat de polarisation croissante autour des vaccins.

Abstrait

Source : preprints.org

Contexte/Objectifs : Les vaccins à ARNm synthétiques ont soulevé des inquiétudes concernant l’expression prolongée de la protéine Spike, l’activation immunitaire et les effets hors cible potentiels. Cette étude examine les altérations transcriptomiques chez les personnes présentant de nouveaux événements indésirables ou un cancer après la vaccination par ARNm contre la COVID-19. Méthodes : Un séquençage d’ARN en vrac a été effectué sur le sang périphérique de deux groupes de patients : des personnes présentant de nouveaux événements indésirables non malins et des personnes nouvellement diagnostiquées d’un cancer après la vaccination. Un groupe témoin de personnes en bonne santé a été utilisé à des fins de comparaison. L’expression différentielle des gènes a été analysée à l’aide de DESeq2, et une analyse d’enrichissement des ensembles de gènes (GSEA) a été réalisée à l’aide de la base de données MSigDB et d’ensembles de gènes personnalisés. Résultats : Les deux groupes de patients vaccinés ont présenté une dysrégulation transcriptionnelle généralisée. Dans le groupe des événements indésirables non malins, les enrichissements caractéristiques comprenaient un dysfonctionnement mitochondrial, un stress médié par le protéasome, une instabilité transcriptomique et une inflammation systémique. Le groupe cancéreux a présenté des caractéristiques supplémentaires d’instabilité génomique et de reprogrammation épigénétique. Français La dégradation médiée par le non-sens (NMD), le stress ribosomique et l’activation de MYC étaient prédominants dans les deux groupes, tandis que la signalisation immunitaire via les TLR et les interférons de type I était particulièrement élevée chez les patients atteints de cancer. Conclusions : Les profils transcriptomiques observés indiquent des réponses persistantes au stress cellulaire, un dysfonctionnement mitochondrial et une dysrégulation immunitaire après exposition aux vaccins à ARNm, potentiellement chez les individus sensibles. Des signatures moléculaires partagées et distinctes dans les deux cohortes démontrent des mécanismes sous-jacents contribuant à la symptomatologie et aux complications post-vaccinales, y compris l’oncogenèse et/ou la progression de la maladie maligne. Ces résultats soulignent la nécessité d’une étude plus approfondie de la sécurité à long terme des vaccins à ARNm et de la variabilité de la réponse de l’hôte.

Mots-clés:

vaccin à ARNm ; nouveaux symptômes post-vaccinaux ; transcriptomique ; GSEA ; dysfonctionnement mitochondrial ; protéine de pointe ; dysrégulation immunitaire ; instabilité épigénétique ; événements indésirables ; cancer post-vaccinal

Sujet:

Biologie et sciences de la vie – Biochimie et biologie moléculaire

1. Introduction

Français Les vaccins à ARNm synthétiques ont introduit une nouvelle plateforme dans l’immunisation humaine en codant des antigènes viraux dans des molécules d’ARNm chimiquement modifiées et encapsulées dans des nanoparticules lipidiques. Bien qu’initialement promus pour leur production rapide et leur forte immunogénicité, un nombre croissant de preuves a identifié une série d’événements indésirables, notamment la myocardite, la thrombose, les accidents vasculaires cérébraux, l’amyloïdogenèse, l’arthralgie, les troubles menstruels, les problèmes de reproduction et l’apparition de tumeurs malignes [ 1 , 2 , 3 , 4 , 5 , 6 , 7 ] . Ces événements ont suscité un examen renouvelé des mécanismes moléculaires déclenchés par les constructions d’ARNm synthétiques et de leur devenir intracellulaire [ 8 , 9 ] .

Unlike endogenous mRNA, vaccine-derived transcripts incorporate non-natural features such as N1-methylpseudouridine (m1Ψ) substitution, extended poly(A) tails, and optimized untranslated regions (UTRs) to enhance stability and translational efficiency. These same modifications may alter RNA metabolism and surveillance, contributing to ribosomal infidelity, +1 frameshifting, and defective protein folding [10,11]. Independent studies have reported reverse transcription of vaccine mRNA into DNA via endogenous LINE-1 elements, highlighting issues over genomic integration and persistent expression [10,12]. Recent analyses of BNT162b2 vaccine vials revealed residual plasmid DNA, including SV40 enhancer and antibiotic resistance genes, raising concerns over potential oncogenic risk from unintended genomic exposure [13,14,15,16,17]. Moreover, recent research has shown that spike protein translated from mRNA vaccines can persist in the circulation for extended periods, far beyond initial pharmacokinetic expectations, potentially sustaining inflammatory signaling and immune activation [18,19,20]. Finally, some studies suggest that SARS-CoV-2 bears molecular signatures consistent with synthetic genome assembly, raising further concerns about engineered RNA platforms and their unforeseen biological consequences [21]. These features collectively raise concerns regarding unintended cellular consequences of synthetic mRNA exposure.

Pour combler cette lacune, nous avons réalisé une analyse transcriptomique comparative à partir de données de séquençage d’ARN en vrac issues de sang total de patients présentant des effets indésirables d’apparition récente (groupe 1) et de patients atteints de cancers d’apparition récente (groupe 2) après la vaccination par ARNm contre la COVID-19, ainsi que de témoins sains. Une analyse d’expression différentielle et une analyse d’enrichissement des ensembles de gènes (GSEA) ont été réalisées afin d’identifier les voies moléculaires spécifiques aux marqueurs perturbées dans chaque groupe. En comparant ces deux profils, cette étude vise à mettre en évidence d’éventuelles perturbations transcriptomiques associées à la pathologie liée au vaccin et à explorer si des marqueurs moléculaires distincts ou communs peuvent être à l’origine de différentes trajectoires cliniques post-vaccinales.

2. Materials and Methods

2.1. Caractéristiques de la population de patients et collecte d’échantillons

Nous avons recruté des participants adultes (âgés de 18 à 70 ans) ayant développé de nouveaux symptômes après l’administration de vaccins à ARNm contre la COVID-19 (BNT162b2 [Pfizer] ou ARNm-1273 [Moderna]). Tous les participants ont fourni un consentement éclairé écrit avant leur inclusion dans l’étude. Parmi les personnes symptomatiques présentant des effets indésirables non malins, les manifestations signalées comprenaient des lésions cardiovasculaires, une thrombose, une fatigue chronique et un dysfonctionnement neurologique, apparus peu après la vaccination. Un autre groupe de participants a reçu un diagnostic de cancer comme nouvelle affection peu de temps après l’administration du vaccin à ARNm. La population étudiée a été divisée en deux groupes : le premier était composé de trois personnes ayant développé de nouveaux symptômes post-vaccinaux (groupe 1), et le second comprenait sept personnes ayant reçu un diagnostic de cancer nouvellement diagnostiqué (groupe 2). Une cohorte de 803 personnes en bonne santé a été utilisée comme groupe témoin de référence.

Des échantillons de sang périphérique ont été prélevés conformément aux directives institutionnelles de biosécurité par des infirmières diplômées d’État dans des centres cliniques affiliés à Neo7Bioscience. La ponction veineuse a été réalisée selon une technique stérile standard. Le sang total a été prélevé dans des tubes Streck pré-étiquetés, conservés à 4 °C et transportés le jour même dans des conteneurs réfrigérés au Centre de génomique de l’Université du Nord du Texas pour y être traités.

2.2. Extraction d’ARN

L’ARN total a été extrait à l’aide du kit viral Quick-DNA/RNA (Zymo Research), conformément au protocole d’extraction d’ARN du sang total du fabricant. Toutes les procédures ont été réalisées dans une enceinte de biosécurité de niveau 2 (BSL-2) (Esco Labculture A2). Un tampon de lyse a été ajouté aux échantillons sanguins pour inactiver les agents pathogènes, puis une précipitation à l’éthanol a été effectuée et l’ARN purifié sur colonne. L’ARN élué a été quantifié et conservé à −80 °C jusqu’à la préparation de la banque.

2.3. Préparation de la bibliothèque, synthèse d’ADNc et séquençage à haut débit

Les banques d’ARN ont été préparées à l’aide du kit Illumina TruSeq Stranded Total RNA, intégrant la déplétion de l’ARN ribosomique et la synthèse d’ADNc spécifique de brin. L’ARN a été fragmenté enzymatiquement, rétrotranscrit en ADNc du premier brin et converti en ADNc double brin. Après réparation des extrémités et adénylation, les adaptateurs spécifiques d’Illumina ont été ligaturés et les banques amplifiées par PCR. La qualité et la distribution de la taille des fragments ont été évaluées à l’aide des kits High Sensitivity DNA sur la TapeStation 4200 (Agilent Technologies). Les banques ont été conservées à −20 °C avant le séquençage.

Les bibliothèques normalisées et groupées ont été séquencées sur la plateforme Illumina NextSeq 550 à l’aide du kit NextSeq 500/550 High Output Kit v2.5 (300 cycles), avec un objectif de couverture de 200× par échantillon. PhiX a été ajouté à 1 % comme contrôle interne. Les lectures de séquençage appariées ont été collectées et les indicateurs de qualité du séquençage (par exemple, scores Q30, densité des clusters) ont été surveillés en temps réel grâce au visualiseur d’analyse de séquençage d’Illumina.

2.4. Prétraitement des données, contrôle qualité et alignement

Les données de séquençage brutes, sous forme de fichiers Fastq appariés, ont d’abord été organisées par type d’échantillon et de lecture (R1 et R2). Ces fichiers Fastq ont été stockés dans un répertoire dédié, et la commande cat a été utilisée pour les regrouper en fonction de leurs identifiants d’échantillon. Les fichiers R1 et R2 de chaque échantillon ont ensuite été fusionnés en un seul fichier pour chaque type de lecture, ce qui a permis d’obtenir des fichiers fusionnés en sens inverse et en sens inverse, prêts pour l’analyse en aval.

Des contrôles qualité ont été effectués avant l’étape d’alignement afin de garantir l’intégrité des données. Les lectures de séquençage ont été alignées sur le génome humain de référence (hg38) à l’aide de STAR [ 22 ] , un aligneur largement utilisé pour les données de séquençage d’ARN. STAR gère efficacement l’alignement des lectures dans un environnement multithread, optimisant ainsi le temps de traitement. Les lectures alignées ont ensuite été générées sous forme de fichiers BAM, triées par coordonnées, ce qui est une pratique courante pour les étapes d’analyse ultérieures.

2.5. Analyse d’expression différentielle et visualisation du diagramme volcanique

Français Pour étudier les altérations transcriptomiques associées aux résultats liés au vaccin à ARNm, nous avons effectué deux analyses d’expression différentielle distinctes, chacune comparant un groupe de patients à un groupe commun de témoins sains (n = 803). La première comparaison incluait des individus du groupe 1, qui ont développé des symptômes d’apparition récente non malins après la vaccination par ARNm (n = 3), tandis que la seconde comprenait des individus du groupe 2, diagnostiqués avec un cancer comme une affection d’apparition récente peu après la vaccination (n = 7). Pour les deux analyses, le nombre brut de gènes généré à partir de Salmon [ 23 ] a été entré dans DESeq2 [ 24 ] , qui a appliqué une normalisation interne et modélisé la dispersion en utilisant la distribution binomiale négative. La réduction des changements de repli log₂ a été réalisée en utilisant la méthode « apeglm » pour améliorer l’estimation de la taille de l’effet, en particulier pour les gènes avec un faible nombre de lectures.

Afin de visualiser les schémas globaux d’expression génétique, des graphiques en volcan ont été générés pour chaque comparaison. Dans ces graphiques, l’axe des abscisses représente le log₂ fold change, et l’axe des ordonnées représente le log₁₀ négatif de la valeur p ajustée. Les gènes avec un log₂ fold change supérieur à +1 et une valeur p ajustée (padj) inférieure à 0,05 étaient considérés comme significativement régulés à la hausse et étaient colorés en rouge, tandis que ceux avec un log₂ fold change inférieur à -1 et padj < 0,05 étaient considérés comme significativement régulés à la baisse et étaient colorés en bleu. Tous les gènes restants ne répondant pas à ces critères étaient affichés en gris.

2.6. Analyse d’enrichissement des ensembles de gènes

Pour étudier les perturbations transcriptomiques associées à l’exposition au vaccin à ARNm, nous avons analysé les données d’ARN-seq de trois individus présentant des effets indésirables liés au vaccin et de 803 témoins sains [ 25 ] . Une analyse différentielle de l’expression génique a été réalisée à l’aide de DESeq2 [ 24 ] , et les gènes ont été classés par changement de repli log₂ pour générer le fichier d’entrée pour l’analyse d’enrichissement.

Nous avons ensuite réalisé une analyse d’enrichissement des ensembles de gènes (GSEA) en utilisant le mode pré-classé de l’outil GSEA 4.4.0 du Broad Institute [ 26 ] . Cette approche a été choisie en raison du déséquilibre significatif des classes (3 contre 803 échantillons), car elle améliore la stabilité et l’interprétabilité des résultats d’enrichissement. La statistique d’enrichissement « pondérée » a été appliquée pour intégrer à la fois le classement des gènes et l’ampleur de l’expression, améliorant ainsi la sensibilité aux perturbations biologiquement pertinentes. Nous avons utilisé 1 000 permutations d’ensembles de gènes pour estimer la signification statistique et sélectionné l’option « Pas de réduction » pour conserver les symboles génétiques sans mappage d’alias.

Français La GSEA a été systématiquement menée sur plusieurs collections MSigDB [ 27 ] : H (Hallmark), C2 (KEGG et REACTOME), C5 (GOBP), C7 (Signatures immunologiques) et des ensembles de gènes personnalisés, y compris Gavish et des signatures d’expression dérivées de GSE organisées. Les résultats d’enrichissement ont été interprétés en fonction du score d’enrichissement normalisé (NES) et du taux de fausses découvertes (valeur q du FDR), en sélectionnant les ensembles de gènes qui étaient fortement enrichis (NES positif) ou supprimés (NES négatif), ce qui indiquait respectivement des fonctions biologiques régulées à la hausse ou à la baisse. Pour l’analyse en aval, seuls les ensembles de gènes avec un FDR < 0,25 et un NES absolu ≥ 1,5 ont été retenus. Les ensembles de gènes les plus enrichis et supprimés ont été regroupés manuellement dans des catégories de voies moléculaires d’ordre supérieur.

Afin d’améliorer la pertinence biologique, nous avons exclu les groupes de gènes associés aux tissus non sanguins (par exemple, cerveau, rétine, peau) et au développement embryonnaire, car ils sont peu susceptibles de refléter l’activité transcriptionnelle dans le sang périphérique. Ce filtrage a minimisé le bruit et concentré l’analyse sur les voies liées aux réponses immunitaires, inflammatoires et systémiques.

2.7. Carte des interactions protéine-protéine

Français Pour construire les réseaux de gènes, les informations sur les interactions des gènes différentiellement exprimés à partir de la base de données STRING ont été chargées sur la plateforme logicielle Cytoscape [ 28 , 29 ] . STRING est une base de données d’interactions protéine-protéine connues et prédites qui comprend à la fois les associations protéiques physiques et fonctionnelles. La base de données STRING couvre actuellement 24 584 628 protéines provenant de 5 090 organismes [ 30 ] . STRING génère un réseau à partir d’une liste d’entrée de protéines basée sur des associations provenant de diverses sources de données, notamment des prédictions de contexte génomique, des expériences de laboratoire à haut débit, l’exploration de texte automatisée et les connaissances antérieures dans les bases de données [ 31 ] . Le réseau peut être visualisé dans STRING ou exporté pour visualisation et analyse en dehors de STRING ; par exemple, le réseau peut être exporté directement vers Cytoscape. Cytoscape combine des réseaux d’interactions biomoléculaires avec des données d’expression à haut débit et d’autres états moléculaires dans un modèle de réseau conceptuel intégré.

3. Résultats

Afin de caractériser l’impact transcriptionnel global de la vaccination par ARNm chez les personnes présentant des effets indésirables post-vaccinaux, nous avons réalisé des analyses d’expression génique différentielle comparant chaque groupe de patients à la cohorte témoin saine. Comme le montre la figure 1 , les graphiques en volcan visualisent la distribution des changements d’expression génique pour le groupe 1 (apparition de nouveaux symptômes post-vaccinaux non malins) et le groupe 2 (apparition de nouveaux diagnostics de cancer). Dans les deux groupes, un net décalage transcriptomique est observé, avec des centaines de gènes présentant une dysrégulation significative. Le groupe cancéreux présente notamment une distribution plus large de gènes sous-exprimés, dont plusieurs présentent des variations d’amplitude extrêmes, suggérant une suppression profonde des voies de régulation clés.

Figure 1. Profils d’expression différentielle à l’échelle du transcriptome chez les personnes vaccinées. ( A ) Graphique en volcan montrant l’expression différentielle des gènes chez les personnes présentant des effets indésirables d’apparition récente après la vaccination par ARNm contre la COVID-19 (n = 3) par rapport aux témoins sains (n = 803). ( B ) Graphique en volcan montrant l’expression différentielle des gènes chez les personnes diagnostiquées avec un cancer d’apparition récente peu après avoir reçu la vaccination par ARNm contre la COVID-19 (n = 7) par rapport à la même cohorte témoin. Chaque point représente un seul gène tracé par le changement de facteur log₂ (axe des x) et la valeur de p ajustée de –log₁₀ (axe des y). Les gènes avec une régulation positive significative (log₂FC > 1, padj < 0,05) sont marqués en rouge, tandis que les gènes significativement régulés à la baisse (log₂FC < –1, padj < 0,05) sont indiqués en bleu. Les gènes non significatifs apparaissent en gris. Ces graphiques révèlent une dysrégulation transcriptionnelle généralisée dans les deux groupes de patients, servant de base à l’analyse ultérieure de l’enrichissement des voies.

Une analyse d’enrichissement des ensembles de gènes (GSEA) a été réalisée séparément pour les deux groupes d’étude : le groupe 1, composé de personnes présentant de nouveaux effets indésirables après la vaccination par ARNm contre la COVID-19, et le groupe 2, composé de personnes diagnostiquées d’un cancer d’apparition récente après la vaccination, afin de caractériser les perturbations transcriptomiques associées à l’exposition au vaccin. L’analyse GSEA a été réalisée à l’aide des collections d’ensembles de gènes prédéfinies de la base de données MSigDB, et les ensembles de gènes enrichis ont été systématiquement regroupés en fonction de leur pertinence pour les voies moléculaires d’ordre supérieur. Ce regroupement basé sur les voies a permis une interprétation intégrative des altérations transcriptomiques dans tous les domaines de la biologie des systèmes.

Français Dans le groupe 1, les ensembles de gènes les plus enrichis se sont regroupés en six catégories clés : (1) Dysfonctionnement du transport d’électrons mitochondrial et espèces réactives de l’oxygène (ROS), (2) Stress de dégradation des protéines médié par le protéasome, (3) Instabilité transcriptomique et stress translationnel, (4) Réponse inflammatoire et immunitaire systémique, (5) Dysfonctionnement de l’endothélium et (6) Signalisation proliférative et suppression du contrôle tumoral. En revanche, le groupe 2 a présenté un modèle d’enrichissement distinct mais chevauchant. Les caractéristiques identifiées dans ce groupe comprennent : (1) Instabilité transcriptomique et stress translationnel, (2) Réponse inflammatoire et immunitaire systémique, (3) Dysfonctionnement de l’endothélium, (4) Signalisation proliférative et suppression du contrôle tumoral et (5) Instabilité génomique et décalage épigénétique. Comme le montre le tableau 1 , plusieurs ensembles de gènes au sein de chaque catégorie de marqueurs ont montré des scores d’enrichissement élevés (NES > 1,5 ou < –1,5) et des valeurs q FDR statistiquement significatives (FDR < 0,05), étayant la présence d’une dysrégulation moléculaire coordonnée. Des courbes représentatives du score d’enrichissement (ES) sont fournies dans le supplément. La figure S1 illustre la distribution des rangs de gènes contribuant à chaque caractéristique.

Tableau 1. Résultats de l’enrichissement des ensembles de gènes classés par perturbations des voies moléculaires chez les patients présentant des événements indésirables associés au vaccin contre la COVID-19.

Tableau 2. Résultats de l’enrichissement des ensembles de gènes classés par perturbations des voies moléculaires chez les patients atteints d’un cancer nouvellement apparu après une vaccination à base d’ARN contre la COVID-19.

Afin d’explorer plus en détail le paysage moléculaire associé aux perturbations transcriptomiques induites par les vaccins, une analyse du réseau d’interactions protéine-protéine (IPP) a été réalisée pour les gènes les plus significativement dysrégulés dans chaque groupe d’étude. Comme le montre la figure 2 , la carte des IPP du groupe 1 (personnes présentant de nouveaux effets indésirables après la vaccination) et la figure 3 , celle du groupe 2 (personnes présentant un cancer après la vaccination).

Figure 2. Réseau d’interaction protéine-protéine (IPP) des gènes les plus dérégulés du groupe 1. L’intensité de la couleur des nœuds reflète le degré d’interaction (connectivité), les nœuds plus foncés indiquant une connectivité plus élevée ou un statut de hub au sein du réseau. ( A ) Gènes différentiellement exprimés qui sont liés à la signalisation proliférative et au contrôle tumoral. ( B ) Gènes différentiellement exprimés qui sont liés à l’immunité inflammatoire systémique. ( C ) Gènes différentiellement exprimés liés à l’instabilité transcriptomique. ( D ) Gènes différentiellement exprimés qui sont liés à la mitochondrie. ( E ) Gènes différentiellement exprimés qui sont liés à la dégradation du protéasome.

Figure 3. Réseau d’interaction protéine-protéine (IPP) des gènes les plus dérégulés du groupe 2. L’intensité de la couleur des nœuds reflète le degré d’interaction (connectivité), les nœuds plus foncés indiquant une connectivité plus élevée ou un statut de hub au sein du réseau. (A) Réseau d’interaction protéine-protéine pour les gènes régulés à la hausse qui sont liés à l’instabilité transcriptomique, au stress translationnel. (B) Réseau d’interaction protéine-protéine pour les gènes régulés à la hausse qui sont liés à l’instabilité génomique et au décalage épigénétique. (C) Réseau d’interaction protéine-protéine pour les gènes régulés à la baisse associés au dysfonctionnement endothélial. (D) Réseau d’interaction protéine-protéine pour les gènes régulés à la baisse qui sont liés à la réponse inflammatoire et immunitaire systémique. (E) Réseau d’interaction protéine-protéine pour les gènes régulés à la hausse qui sont liés à la signalisation proliférative et au contrôle tumoral supprimé.

4. Discussion

Français Le déploiement mondial rapide des vaccins à base d’ARN contre la COVID-19 a introduit une nouvelle plateforme thérapeutique impliquant des systèmes d’administration d’ARNm synthétique et de nanoparticules lipidiques (LNP). Bien qu’initialement déployés pour atténuer la propagation du SARS-CoV-2, les effets biologiques à long terme étaient inconnus. Contrairement aux vaccins conventionnels, ces formulations induisent les cellules hôtes à exprimer une glycoprotéine de pointe virale à partir de modèles d’ARNm exogènes, ce qui soulève des inquiétudes quant aux réponses cellulaires involontaires [ 32 ] . De nouveaux rapports cliniques faisant état de symptômes persistants après la vaccination, notamment de troubles neurologiques, cardiovasculaires et immunologiques, ont incité la science à examiner de près les mécanismes moléculaires potentiellement déclenchés par une exposition prolongée à l’ARNm synthétique, à ses produits de traduction et à l’activation immunitaire associée [ 2 , 3 , 33 , 34 ] . Pour étudier ces préoccupations, nous avons effectué des analyses d’enrichissement de l’ensemble des gènes (GSEA) sur les données transcriptomiques de deux cohortes de patients distinctes : les personnes présentant de nouveaux effets indésirables post-vaccinaux (groupe 1) et les patients ayant développé un cancer après la vaccination par ARNm (groupe 2). Un résumé des altérations transcriptomiques observées dans chaque groupe est illustré dans Figure 4 .

Figure 4. Altérations transcriptomiques après vaccination par ARNm. Cette illustration centrale résume le protocole expérimental, les principaux résultats et les mécanismes moléculaires proposés sous-tendant la dysrégulation transcriptomique après vaccination par ARNm synthétique contre la COVID-19. En haut à gauche : Schéma de la vaccination par ARNm, montrant l’ARNm chimiquement modifié codant pour la protéine de spicule encapsulée dans des nanoparticules lipidiques (LNP), délivré dans les cellules hôtes, initiant une traduction persistante et un engagement immunologique. En haut à droite : Les graphiques en volcan illustrent l’expression différentielle globale des gènes dans des échantillons de sang périphérique de deux cohortes affectées par rapport à des témoins sains (n = 803). À gauche : personnes présentant des effets indésirables non malins d’apparition récente (n = 3). À droite : personnes atteintes d’un cancer d’apparition récente (n = 7). Les gènes régulés à la hausse (log₂FC > 1, padj < 0,05) sont indiqués en rouge ; les gènes régulés à la baisse (log₂FC < –1, padj < 0,05) en bleu ; les gènes non significatifs en gris. En bas à gauche (événements indésirables d’apparition récente) : l’analyse transcriptomique révèle un enrichissement des voies liées au dysfonctionnement du transport des électrons mitochondriaux et aux espèces réactives de l’oxygène (ROS), au stress de dégradation des protéines médié par le protéasome, à l’activation de la surveillance de l’ARNm et à la signalisation inflammatoire systémique. En bas à droite (Cancer d’apparition récente) : Les patients atteints de cancer présentent des signes d’oncogenèse, notamment une instabilité génomique, une reprogrammation épigénétique, une dégradation médiée par le non-sens (NMD), un stress ribosomique, une signalisation proliférative induite par MYC et une activation immunitaire persistante via les récepteurs de type Toll (TLR) et les interférons de type I. Abréviations : ARNm, acide ribonucléique messager ; ROS, espèces réactives de l’oxygène ; TCA, acide tricarboxylique ; NMD, dégradation médiée par le non-sens ; TLR, récepteurs de type Toll ; MYC, oncogène de la myélocytomatose. *Créé avec BioRender.com

Français Dans la cohorte du groupe 1, l’enrichissement des ensembles de gènes liés au transport d’électrons mitochondriaux indique une perturbation transcriptionnelle dans les composants essentiels de la phosphorylation oxydative, en particulier au niveau du complexe I. La présence d’enrichissements liés à des variants impliquant PINK1, ABETA et SNCA suggère une convergence associée à une mitophagie altérée, une neurodégénérescence et un flux d’électrons défectueux. Ces résultats suggèrent que l’inflammation médiée par les pics perturbe l’homéostasie mitochondriale. En effet, des études antérieures indiquent que la protéine de pointe altère la dynamique de fusion-fission mitochondriale, supprimant la biogenèse de ses régulateurs (NRF1/2, PGC1α, TFAM) et augmentant les dommages mitochondriaux [ 35 ] . De plus, de nombreuses études ont indépendamment rapporté un dysfonctionnement mitochondrial persistant comme une caractéristique de la COVID longue [ 36 , 37 , 38 ] , soutenant davantage l’existence d’un lien mécaniste entre l’exposition à la protéine de pointe et le déséquilibre bioénergétique.

Dans la cohorte du groupe 1, l’enrichissement des ensembles de gènes associés au protéasome a indiqué l’activation de composants du système ubiquitine-protéasome. Des protéines régulées à la hausse, telles que l’ubiquitine-40S, protéine ribosomique S27a (RPS27A), la sous-unité 26S du protéasome SEM1, la polyubiquitine-B (UBB) et l’ubiquitine-60S, protéine ribosomique L40 (UBA52), ainsi que plusieurs sous-unités centrales des complexes protéasomes 20S et 19S, dont PSMA2-5, PSMA8, PSMC1 et PSMD7, reflètent une demande transcriptionnelle accrue pour la machinerie de dégradation des protéines, probablement en compensation des protéines mal repliées ou agrégées. L’enrichissement des ensembles de gènes associés aux variants liés au dysfonctionnement de VCP et de SOD1 soutient également la convergence avec la perturbation de la protéostasie, un phénomène fréquemment observé dans les maladies neurodégénératives et associées à une protéinopathie. L’un des facteurs potentiels de cette activation protéasomale soutenue est la présence prolongée d’ARNm synthétique en circulation, qui persiste au-delà de la traduction initiale et peut stimuler en permanence la production de protéines de pointe ou de produits de traduction aberrants. [ 18 , 19 , 20 ] . De plus, de nouvelles preuves suggèrent que la protéine de pointe du SARS-CoV-2 contient des domaines de type prion qui sont sujets au mauvais repliement et à l’agrégation. Ces propriétés peuvent être amplifiées dans l’expression induite par le vaccin, conduisant à un stress protéotoxique persistant et à des profils transcriptionnels de type neurodégénératif [ 10 ] .

Français L’instabilité transcriptomique et le stress translationnel étaient une caractéristique dominante dans les deux groupes de patients. L’enrichissement des ensembles de gènes liés à l’initiation de la traduction, à la biogenèse des ribosomes et à la surveillance de l’ARNm suggère une activation soutenue de la machinerie de synthèse des protéines. Dans le groupe 1, les voies régulées à la hausse telles que l’initiation de la traduction, la traduction cytoplasmique et la biogenèse des sous-unités ribosomiques indiquent un engagement persistant des ribosomes et de l’appareil traductionnel, probablement dû à l’expression prolongée de la protéine de pointe à partir d’ARNm synthétique stabilisé [ 10 , 18 , 20 ] . L’enrichissement des gènes liés à la dégradation médiée par le non-sens (NMD) chez les patients présentant des événements indésirables associés au vaccin d’apparition récente contraste avec les résultats antérieurs selon lesquels le virus SARS-CoV-2 supprime le NMD pour protéger son génome d’ARN [ 39 , 40 ] . Ceci suggère que, contrairement au génome viral, l’ARNm synthétique utilisé en vaccination pourrait plutôt provoquer une activation compensatoire des mécanismes de surveillance de l’ARN, potentiellement due à une traduction persistante ou à l’accumulation de transcrits aberrants. Les schémas opposés de régulation du NMD dans ces deux contextes suggèrent des réponses cellulaires distinctes et justifient des investigations plus approfondies. Dans le groupe 2, comme dans le premier groupe, nous avons observé un enrichissement significatif des ensembles de gènes liés à la biogenèse des ribosomes, à la traduction cytoplasmique et à la surveillance de l’ARNm. Cependant, le groupe cancéreux a présenté une activation plus prononcée des voies de stress ribosomique, en particulier celles liées à l’échappement du promoteur de l’ARN polymérase I, à la maturation de l’ARNr et à la régulation épigénétique positive de l’expression de l’ARNr, indiquant une hyperactivation des fonctions nucléolaires et un débit traductionnel élevé. Bien que ces programmes transcriptionnels soient classiquement associés aux cellules tumorales pour favoriser une prolifération incontrôlée, [ 41 , 42 , 43 ] , leur détection dans des échantillons de sang périphérique reflète probablement les conséquences systémiques d’une tumeur maligne sous-jacente, telles que des altérations immunitaires systémiques ou des réponses au stress induites par l’inflammation et la signalisation liées à la tumeur [ 44 , 45 , 46 ] . Alors que le groupe d’événements indésirables liés au vaccin a montré une activation des voies de dégradation à médiation non-sens, le groupe cancéreux a affiché des signaux supplémentaires liés à la régulation transcriptionnelle médiée par les petits ARN et à la répression épigénétique de l’activité des gènes ribosomiques. La coexistence du silençage transcriptionnel et de la production accrue d’ARNr peut refléter un stress transcriptionnel sous-jacent affectant l’équilibre cellulaire.

Français Des enrichissements liés à la caractéristique de la réponse inflammatoire et immunitaire systémique ont été identifiés dans les deux groupes analysés dans ce travail. Dans le groupe 1, les gènes régulés à la hausse les plus fortement connectés dans le réseau d’interaction protéine-protéine (PPI) comprenaient LOX, CD28, CCR7 et SELL. Des découvertes récentes démontrent que l’utilisation de N1-méthylpseudouridine dans les constructions d’ARNm peut induire un décalage du cadre ribosomique de +1, entraînant la production de protéines hors cible qui peuvent déclencher des réponses immunitaires cellulaires non intentionnelles [ 11 ] . Cette production aberrante d’antigènes pourrait représenter un nouveau mécanisme contribuant à l’inflammation systémique et à la dysrégulation immunitaire. De plus, des preuves émergentes suggèrent que la fragmentation cytoplasmique de l’ARNm dérivé du vaccin peut générer de courtes séquences d’ARN avec des propriétés de type miARN capables d’hybrider les transcrits immunitaires de l’hôte, tels que les interférons et les régulateurs anti-inflammatoires. Cette interférence post-transcriptionnelle involontaire pourrait contribuer à une dysrégulation immunitaire systémique et à des réponses inflammatoires, en particulier chez les individus présentant des comorbidités prédisposantes ou des voies de dégradation de l’ARN altérées. [ 47 ] . De plus, de nombreuses études ont déjà démontré l’activité inflammatoire des nanoparticules lipidiques d’ARNm [ 48 , 49 , 50 ] . Comparé au groupe 1, où le déséquilibre immunitaire était davantage orienté vers l’activation cellulaire aberrante et la suppression humorale, le groupe 2 présentait un schéma distinct d’activation immunitaire innée. L’analyse de l’enrichissement de l’ensemble des gènes a révélé la régulation positive des voies impliquant les interférons de type I, les récepteurs de type Toll (TLR) et la signalisation inflammatoire induite par NF–κB. L’enrichissement de l’axe RIG-I/MDA5–IRF7, TLR3/7/8/9–IRF5/7 et la cascade d’interférons JAK-STAT suggère un engagement persistant des mécanismes de détection de l’ARN et de leurs programmes transcriptionnels pro-inflammatoires en aval. Bien que ces réponses soient essentielles à l’immunité antivirale, leur activation chronique dans le sang périphérique des patients atteints de cancer pourrait être liée à l’inflammation, à l’épuisement immunitaire et à l’édition immunitaire de la tumeur [ 51 , 52 , 53 ] .

Français Pour le groupe 1, un NES négatif pour la caractéristique d’angiogenèse suggère une régulation négative transcriptionnelle ou une inhibition post-transcriptionnelle des principaux médiateurs angiogéniques. Ceci peut être lié à l’hypothèse de fragmentation de l’ARN soutenue par [ 47 ] , dans laquelle des fragments de type miRNA dérivés de l’ARNm vaccinal clivé s’hybrident avec les transcrits endothéliaux, supprimant leur traduction et contribuant au dysfonctionnement endothélial systémique et à une altération de la réparation vasculaire. Dans le groupe cancer, l’analyse transcriptomique a révélé une régulation négative significative des ensembles de gènes impliqués dans la régulation négative de la prolifération des cellules endothéliales et la régulation négative de la coagulation. La suppression de ces voies de régulation peut indiquer une activation endothéliale incontrôlée ou un décalage pro-thrombotique vasculaire, conditions qui peuvent être liées aux événements indésirables de la protéine Spike et à la progression tumorale [ 54 , 55 , 56 , 57 ] .

Pour les groupes 1 et 2, nous avons observé un enrichissement des signatures des gènes Hallmark de signalisation proliférative et de contrôle tumoral supprimé. Pour le groupe 1, un enrichissement positif des ensembles de gènes régulés par MYC suggère un programme transcriptionnel oncogène actif favorisant la croissance et l’adaptation tumorales. Ce biais prolifératif est aggravé par la régulation négative des voies suppressives de tumeurs, notamment la signature inhibée par KRAS, les réseaux de régulation p53 et les inhibiteurs de la voie Wnt. Ces résultats suggèrent un microenvironnement propice à une expansion cellulaire incontrôlée, à une perte de surveillance apoptotique et à une diminution de la réactivité aux signaux antiprolifératifs. Notamment, de nombreuses études antérieures ont rapporté que la protéine de pointe peut déclencher la voie mitogène, par la régulation négative de l’expression de l’ACE2, qui favorise une cascade de signalisation médiée par le récepteur de l’angiotensine II de type I (AT1R), induisant les molécules régulatrices transcriptionnelles facteur nucléaire-κB (NF-κB) et protéine activatrice 1 (AP-1)/c-Fos via l’activation de la protéine kinase activée par les mitogènes (MAPK) [ 58 , 59 , 60 ] . Conformément à cette voie moléculaire, nos patients étudiés du groupe 1 et du groupe 2 ont également présenté une expression d’ACE2 très sous-régulée par rapport au contrôle normal (changement log-fold : -4,3 et -4,8, respectivement). En relation avec cette caractéristique, le groupe 2 a montré un enrichissement des voies impliquées dans le processus de réplication de l’ADN, ce qui peut refléter une prolifération accrue ou un stress réplicatif dans les cellules immunitaires circulantes, potentiellement induit par des effets systémiques liés à la tumeur ou une activation immunitaire prolongée [ 51 , 52 , 53 ] .

Français Seul le groupe 2 a présenté des enrichissements liés à la caractéristique d’instabilité génomique et de décalage épigénétique. Les voies clés enrichies montrent une régulation aberrante de la modification des histones, de l’empaquetage de l’ADN et du silençage épigénétique, qui sont fréquemment observés dans les événements oncogènes. En parallèle, l’enrichissement de la voie de signalisation cGAS–STING indique une reconnaissance immunitaire innée des fragments d’ADN cytoplasmiques, un marqueur bien établi des dommages à l’ADN et de l’instabilité chromosomique [ 61 ] . Cette voie peut être liée à l’inflammation favorisant les tumeurs et à l’édition immunitaire [ 51 , 52 , 53 ] .

5. Conclusions

Cette étude fournit des preuves transcriptomiques de perturbations moléculaires chez deux populations de patients – ceux présentant des effets indésirables non malins d’apparition récente et ceux atteints de cancers nouvellement diagnostiqués – des mois à des années après la vaccination par ARNm contre la COVID-19. Grâce à l’analyse d’expression différentielle et à la GSEA, nous avons identifié des signatures caractéristiques de dysfonctionnement mitochondrial, de stress translationnel, de dérégulation immunitaire, de perturbation endothéliale et de signalisation proliférative dans les deux cohortes. Notamment, si les deux groupes partageaient des perturbations transcriptionnelles des voies immunitaires et translationnelles, le groupe cancéreux présentait des signatures supplémentaires d’instabilité génomique et de remodelage épigénétique.

L’expression persistante de la protéine Spike, l’activité prolongée de l’ARNm synthétique et les modifications de l’ARN telles que la N1-méthylpseudouridine semblent contribuer à une activité ribosomique aberrante soutenue, au stress protéostasique et à l’activation immunitaire. Nos résultats mettent également en évidence des signaux transcriptionnels indiquant des conditions favorisant la tumeur, notamment la suppression des réseaux p53, l’activation des cibles MYC et une altération de la signalisation de l’interféron, en particulier dans le contexte d’une dysrégulation épigénétique dans la cohorte cancéreuse. Ces observations suggèrent que la reprogrammation transcriptomique induite par le vaccin pourrait affecter différemment les individus, génétiquement ou immunologiquement, sur une longue période après la vaccination.

Matériel supplémentaire

Les informations complémentaires suivantes peuvent être téléchargées sur : Preprints.org.

Contributions des auteurs

NvR et WZ ont dirigé la discussion et l’interprétation des résultats. PA a préparé les ensembles de données pour l’analyse. NHKM et PM ont fourni le soutien scientifique et la supervision du projet. JC a été le chercheur principal et a supervisé la recherche. Tous les auteurs ont relu et approuvé le manuscrit final.

Financement

Cette recherche n’a reçu aucun financement externe.

Déclaration du comité d’examen institutionnel

L’étude a été menée conformément à la Déclaration d’Helsinki et approuvée par les comités d’éthique institutionnels (ou comités d’éthique) des cliniques suivantes : Rejenesis Plus Dr James Joseph IRB00014446. Forum Health Center NP Susan Harris IRB00013617. Medical Health Institute Dr Rudolph Eberwein IRB00014296. Dr Petra MD Dr Petra Davelaar IRB00014502. Humanizing Medicine Dr Mark Hancock IRB00014854.

Déclaration de consentement éclairé

Le consentement éclairé a été obtenu de tous les sujets impliqués dans l’étude

Déclaration de disponibilité des données

Nous encourageons tous les auteurs d’articles publiés dans les revues MDPI à partager leurs données de recherche. Dans cette section, veuillez indiquer où trouver les données étayant les résultats rapportés, y compris les liens vers les ensembles de données archivés publiquement, analysés ou générés pendant l’étude. Si aucune nouvelle donnée n’a été créée, ou si les données ne sont pas disponibles pour des raisons de confidentialité ou d’éthique, une déclaration est requise. Des suggestions de déclarations de disponibilité des données sont disponibles dans la section « Politiques relatives aux données de recherche MDPI » à l’ adresse https://www.mdpi.com/ethics .

Remerciements

Nous remercions le Centre de génomique de l’Université du Nord du Texas pour son soutien au séquençage, Neo7Bioscience pour son aide à l’interprétation des données et la Fondation McCullough pour sa collaboration scientifique. Nous remercions également les participants qui ont rendu cette étude possible.

Conflits d’intérêts

Cette recherche n’a bénéficié d’aucun financement public. Neo7Bioscience est une société privée de biotechnologie spécialisée dans le développement de peptides thérapeutiques personnalisés. La Fondation McCullough a apporté un soutien indépendant à la recherche scientifique. L’Université du Nord du Texas a participé au traitement des échantillons et à l’analyse transcriptomique. Les auteurs ne déclarent aucune affiliation ni implication susceptible d’influencer l’intégrité de ce travail.

Abréviations

Les abréviations suivantes sont utilisées dans ce manuscrit :

ARNm	Acide ribonucléique messager
UTR	Région non traduite
NMD	Décomposition médiée par le non-sens
SV40	Virus simien 40
ORC	Complexe de reconnaissance des origines
ARNr	ARN ribosomique
cGAS	GMP-AMP synthase cyclique
PIQUER	Stimulateur des gènes d’interféron
IFN	Interféron
TLR	Récepteur de type Toll
ISG	Gène stimulé par l’interféron
IPP	Interaction protéine-protéine
DESeq2	Séquençage d’expression différentielle (v2)
GSEA	Analyse d’enrichissement des ensembles de gènes
PBMC	Cellule mononucléaire du sang périphérique
PCR	Réaction en chaîne par polymérase
LNP	Nanoparticule lipidique
LIGNE 1	Élément nucléaire 1 à longue dispersion

Références

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