Les autorités américaines ont adopté un algorithme de détection des signaux d’effets indésirables des vaccins à ARNm contre la COVID-19 dont elles savaient qu’il était défaillant, et ont entravé les efforts visant à le corriger.
Avant le déploiement des vaccins contre la COVID-19 aux États-Unis en décembre 2020, les Centres américains de contrôle et de prévention des maladies (CDC) ont assuré aux professionnels de santé qu’ils restaient vigilants face à tout effet indésirable. Un élément clé de la stratégie des CDC était leur Système de notification des effets indésirables des vaccins (VAERS), qui recueille ces signalements après la vaccination.
« Il s’agit du système de première ligne du pays pour surveiller la sécurité des vaccins et du système d’alerte précoce pour détecter d’éventuels problèmes de sécurité des vaccins », a déclaré Tom Shimabukuro, directeur adjoint du Bureau de la sécurité de la vaccination des CDC, le 30 octobre 2020.
Des millions de personnes devaient être vaccinées chaque semaine, et le CDC s’appuierait sur l’« exploration » statistique des données de la base de données VAERS pour identifier rapidement tout signal de sécurité nécessitant un examen plus approfondi.
Deux algorithmes distincts et reconnus devaient être utilisés. Le premier consistait à calculer les « taux de notification proportionnelle » (TNP), afin d’identifier les types de réactions signalées au VAERS de manière disproportionnée ou plus fréquente que les taux de base. La seconde technique d’exploration de données, dite « bayésienne empirique », devait être fournie par la Food and Drug Administration (FDA), qui gérait le VAERS conjointement avec les CDC ; les deux agences prévoyaient de partager et de discuter les résultats .
Dans une lettre passée inaperçue en septembre 2022, la directrice des CDC, Rochelle Walensky, a indiqué que l’agence n’avait pas réalisé d’analyses PRR pour les signaux avant 2022. Cela faisait plus d’un an que la campagne de vaccination avait débuté et visait, écrivait-elle, à « corroborer » l’approche de la FDA. Au lieu d’utiliser conjointement les méthodes PRR et bayésiennes empiriques pendant la pandémie, Mme Walensky a expliqué que les CDC et la FDA avaient préféré « s’appuyer » sur l’approche bayésienne empirique, qu’elle a qualifiée de « technique plus robuste ».
Le BMJ a cependant constaté que l’algorithme de la FDA était mathématiquement compromis par le déluge de signalements d’effets indésirables liés aux vaccins contre la COVID-19, ce qui a entraîné une perte quasi totale de sensibilité de détection des signaux pour les nouveaux vaccins à ARNm de Pfizer et Moderna. De hauts responsables de la FDA ont été alertés en interne de ce problème début 2021, et le responsable de sa division de pharmacovigilance pour les vaccins a déclaré plus de deux ans plus tard à ses collègues des CDC et de la FDA : « Nous étions conscients de cette limitation [de l’exploration des données] avant et pendant la pandémie. » Des documents gouvernementaux montrent également que les responsables des CDC ont été informés à plusieurs reprises lors du déploiement des vaccins.
Pourtant, au lieu de corriger le problème de sécurité – ou de désactiver le système de détection des signaux défaillant –, les responsables ont continué de s’appuyer sur l’algorithme défaillant de la FDA. Ils ont également invoqué l’absence de signaux pour rassurer les cliniciens et le public quant à la sécurité des vaccins.
À la FDA, la direction est allée encore plus loin en réduisant au silence le responsable de la sécurité des médicaments qui avait signalé à plusieurs reprises cette lacune et proposé un algorithme mis à jour pour la corriger. De ce fait, les Américains ont reçu des assurances infondées quant à l’innocuité des vaccins contre la COVID-19 les plus utilisés et ont été privés d’avertissements rapides concernant les risques potentiels, comme BMJ . l’a révélé l’enquête du
Des années après la pandémie, des questions persistent quant aux mesures prises pour préserver la santé publique des conséquences imprévues de la campagne de vaccination à grande échelle. Ce récit s’appuie sur des courriels internes du gouvernement récemment rendus publics en vertu de la loi sur la liberté d’information et en réponse aux enquêteurs du Sénat américain, ainsi que sur des entretiens exclusifs menés par le BMJ avec des responsables de la santé publique et d’autres scientifiques.
« Je suis perplexe face au fait que la myocardite ne soit pas alarmante. »
Fin février 2021, les responsables des CDC et de la FDA ont été informés d’un grand nombre de cas de myocardite, notamment chez les jeunes, après la vaccination. Les alertes concernant la myocardite (inflammation du muscle cardiaque) et la péricardite (inflammation du péricarde) provenaient du ministère israélien de la Santé. Cinq semaines plus tard, lors d’une réunion privée, les autorités israéliennes ont informé un comité de sécurité des vaccins contre la COVID-19 mis en place par les CDC que deux des 77 personnes vaccinées ayant développé une myocardite ou une péricardite étaient décédées.
La semaine suivante, le même comité a entendu l’Agence de santé de la Défense du Pentagone, qui a signalé un « foyer de cas » de myocardite parmi les militaires américains de sexe masculin.
Les responsables américains de la santé publique restaient sceptiques quant à un lien avec les nouveaux vaccins à ARNm. « Nous n’avons observé aucun signal [de myocardite], et nous avons même recherché intentionnellement ce signal parmi les plus de 200 millions de doses administrées », a déclaré le directeur des CDC, Walensky, aux journalistes .
En mai 2021, le VAERS avait reçu des centaines de signalements de myocardite et de péricardite après une vaccination contre la COVID-19, et les CDC ont commencé à alerter les professionnels de santé. Bien que l’agence ne soit pas encore certaine d’un lien de causalité, elle a décidé d’informer plus largement les médecins par le biais d’une publication en ligne intitulée « Considérations cliniques ».
Mais l’oncologue Peter Marks, qui, en tant que directeur du Centre d’évaluation et de recherche sur les produits biologiques de la FDA, était le principal responsable de la réglementation des vaccins contre la COVID-19 au sein de l’agence, s’y est opposé. Il a remis en question l’annonce imminente du CDC sur son site web, en contactant directement Walensky par courriel et en soulignant l’absence de tout signalement de sécurité provenant de la surveillance gouvernementale : « Nous restons préoccupés ici [à la FDA] si aucun cas de myocardite ou de péricardite n’a été signalé… Pouvez-vous m’expliquer pourquoi nous agissons ainsi alors que les pédiatres et d’autres membres de la communauté semblent déjà être au courant ? »
Les patients souffrant d’acouphènes avaient reçu un message similaire de la part des responsables des CDC. Le vaccinologue Gregory Poland, qui dirigeait la recherche sur les vaccins à la Mayo Clinic et était rédacteur en chef de la revue Vaccine, a développé de forts bourdonnements d’oreilles environ une heure après sa deuxième vaccination contre la COVID-19. Il a demandé aux CDC des informations sur d’autres cas signalés, tout en précisant avoir reçu « un grand nombre de courriels concernant des personnes souffrant d’acouphènes après une vaccination à ARNm ».
L’agence a informé la Pologne qu’aucun signal n’avait été trouvé dans le VAERS indiquant un lien entre les vaccins et les acouphènes. En effet, les rapports hebdomadaires d’exploration de données de la FDA pour cette période, consultés par le BMJ de péricardite ou d’acouphènes. , montrent que l’algorithme n’a jamais signalé de myocardite ,
Malgré tout, les signalements au VAERS ont continué d’augmenter, la myocardite retenant particulièrement l’attention. Lors d’une présentation publique en juin 2021, Shimabukuro, du CDC, a démontré que, chez les jeunes hommes (12-24 ans), le VAERS avait reçu entre 29 et 347 fois plus de signalements de myocardite et de péricardite que ce que l’agence prévoyait d’après les taux d’incidence habituels. Dans une déclaration publique publiée le même jour, le CDC a qualifié la myocardite d’« effet secondaire extrêmement rare ».
Les archives gouvernementales montrent que, la veille de sa présentation, Shimabukuro avait reçu le dernier rapport d’analyse de données de la FDA, qui ne révélait toujours aucun signal d’alerte. « Je suis perplexe face à l’absence de suspicion de myocardite pour l’un ou l’autre des vaccins à ARNm », a-t-il écrit à un collègue dans un courriel.
Alertes précoces
Le BMJ révèle que l’algorithme de la FDA n’a pas permis de signaler une relation potentielle entre la vaccination contre la COVID-19 par ARNm et la myocardite, la péricardite, la paralysie de Bell, les acouphènes et d’autres troubles signalés, en raison d’un défaut dans la méthodologie de détection – un défaut que les hauts responsables ont refusé de corriger.
Le problème est apparu car, durant la première année de déploiement, la quasi-totalité des déclarations reçues par le VAERS (plus de 90 % des 1,1 million de déclarations) concernaient les vaccins à ARNm contre la COVID-19, surpassant largement les vaccins contre toutes les autres maladies.⁴ De ce fait, l’analyse de l’innocuité d’un vaccin, par exemple celui de Pfizer, impliquait de le comparer à d’autres vaccins, principalement celui de Moderna. Or, si les deux vaccins à ARNm augmentaient le risque d’un effet indésirable tel qu’une myocardite de façon sensiblement équivalente, la fréquence « observée » et la fréquence « attendue » seraient similaires, ce qui n’entraînerait aucune alerte automatique.⁵ Ce phénomène statistique est connu sous le nom de « masquage ».
Cette inquiétude était parvenue jusqu’à Marks, le plus haut responsable de la FDA supervisant les vaccins contre la COVID-19, début 2021. Elle provenait d’une médecin de carrière du centre des médicaments (et non des vaccins) de la FDA : Ana Szarfman, docteur en microbiologie et immunologie. Elle a travaillé pendant des décennies à l’exploration des données sur la sécurité des médicaments à la FDA et a joué un rôle de premier plan dans la modernisation de l’approche de l’ . agence
Szarfman avait établi une collaboration professionnelle de plusieurs années avec un statisticien accompli, William DuMouchel, qui avait conçu l’algorithme d’exploration de données bayésien particulier que la FDA avait commencé à utiliser plus de 15 ans avant la pandémie. 6
Szarfman et DuMouchel, titulaire d’un doctorat de Yale et devenu statisticien en chef chez Oracle Health Sciences en 2010, ont estimé que les circonstances exceptionnelles de la pandémie impliquaient que l’approche de la FDA ne prenait pas en compte certains signaux de sécurité. Le 23 décembre 2020, lors d’une présentation aux responsables de la FDA, ils ont initialement formulé des suggestions pour améliorer les études sur la sécurité des vaccins, saluant les « nouvelles interventions potentielles pour contenir la pandémie ». Après la publication, en février 2021, d’un article du New York Times révélant les difficultés rencontrées par le gouvernement pour mettre en place divers systèmes de pharmacovigilance en dehors du VAERS, Szarfman a pris des mesures supplémentaires, allant au-delà de la hiérarchie en contactant directement Marks par courriel.
« Concernant l’article du NYT, je suis très préoccupée », a écrit Szarfman à Marks par courriel deux jours plus tard. Elle a ajouté que l’agence devrait « s’empresser de résoudre ce problème ». Szarfman a conclu : « N’hésitez pas à me contacter si vous souhaitez que Bill DuMouchel et moi-même discutions de notre proposition pour un suivi plus efficace, notamment de la nécessité d’utiliser un algorithme mis à jour par DuMouchel pour l’analyse des données issues des signalements spontanés. »
Marks a programmé une réunion, et deux semaines plus tard, une visioconférence a eu lieu. La présentation de Szarfman comprenait une diapositive de cartes thermiques juxtaposées illustrant les performances de différents algorithmes sur les données VAERS. L’analyse PRR affichait des signaux de sécurité en rouge ( fig. 1 ). « Elle met en évidence presque tout », observait sa diapositive. En revanche, l’approche bayésienne utilisée par la FDA apparaissait en vert, n’identifiant pratiquement aucun signal de sécurité. « Avec des valeurs aussi faibles, on n’obtient aucune information utile. »
Szarfman a incité l’équipe de Marks à adopter l’algorithme mis à jour, initialement publié par DuMouchel en 2012. Sa présentation a démontré que la méthode proposée avait détecté des signaux, mais en moindre quantité que le PRR, ce qui laissait entrevoir une charge de travail plus gérable pour les investigations ultérieures. « Cela semble plus pertinent pour une évaluation de suivi. »
Bâillonner le messager
Marks et son équipe ont toutefois refusé de modifier l’approche actuelle de la FDA, et les responsables de l’agence n’ont pas publiquement mis en garde contre cette lacune dans la détection des signaux de sécurité. Lorsque Szarfman a continué d’insister, on lui a demandé, avec une diplomatie toute relative, de ne pas insister.
Ce courriel, envoyé le 7 mai 2021 par Craig Zinderman, directeur adjoint des politiques médicales au sein du Bureau de biostatistique et d’épidémiologie de la FDA, commençait ainsi : « Bonjour Ana, Merci encore pour notre entretien en mars dernier concernant vos travaux sur l’exploration de nouvelles approches d’exploration de données… Nous vous écrivons pour vous demander de bien vouloir suspendre la création et l’envoi de rapports et d’analyses d’exploration de données utilisant les données relatives aux effets indésirables du vaccin contre la COVID-19. »
Zinderman a indiqué à Szarfman que les problèmes potentiels tels que la formation de caillots sanguins et les crises cardiaques étaient « déjà étroitement surveillés » par d’autres systèmes de sécurité, comme le Vaccine Safety Datalink (VSD) des CDC. Contrairement au VAERS, le VSD utilise les dossiers cliniques des établissements de santé participants pour évaluer les effets indésirables.
Bien que Zinderman ait affiché sa confiance dans les autres approches, la faillibilité de ces systèmes était déjà manifeste : les analyses VSD, par exemple, n’ont détecté aucun signal de myocardite en avril 2021, malgré une recherche intentionnelle. (Même en août 2021, deux mois après que les autorités américaines eurent reconnu un lien de causalité entre les vaccins à ARNm de Pfizer et de Moderna et la myocardite, VSD n’a émis aucun signal. 10 )
« Nous comprenons que l’exploration de nouvelles approches puisse améliorer la méthodologie et vous intéresse », a déclaré Zinderman à Szarfman. « Toutefois, de notre point de vue, l’approche employée pendant une période de surveillance intense et médiatisée doit être standardisée, prévisible et éprouvée. Les résultats obtenus en ajustant les paramètres qui augmentent ou diminuent la sensibilité des alertes pendant la campagne de vaccination pourraient engendrer de la confusion et avoir des conséquences imprévues (par exemple, sur la confiance dans les vaccins). » En évoquant un effet potentiel sur la « confiance dans les vaccins », il a souligné que les agences de santé américaines ne se concentraient pas uniquement sur la sécurité des vaccins contre la COVID-19.
Le courriel de Zinderman se terminait en réitérant la demande de la FDA à Szarfman : « Veuillez vous abstenir de créer et d’envoyer les résultats de l’exploration de données concernant les effets indésirables du vaccin contre la COVID-19. » Il a été impossible de joindre Zinderman pour obtenir ses commentaires.
Szarfman s’est engagé à se conformer à la demande. « Je ne fournirai d’analyses que sur demande expresse, et uniquement au réviseur qui en fera la demande. » DuMouchel se souvient : « Je sais qu’Ana était frustrée… Elle m’a dit que quelqu’un lui avait ordonné d’arrêter de travailler dessus. »
Mais en juillet 2021, Szarfman a de nouveau tiré la sonnette d’alarme concernant un « signal fort » de « décès et de mort subite » que, selon elle, DuMouchel avait identifié grâce à l’algorithme mis à jour. Elle a partagé ces résultats avec un collègue, Richard Forshee, directeur adjoint de la biostatistique et de la pharmacovigilance, qui travaillait sous la direction de Peter Marks. Forshee a fait part de ses doutes quant à l’analyse à Szarfman et a écrit à Marks : « Ana Szarfman m’a appelé… Elle m’a dit qu’avec Bill DuMouchel, ils avaient constaté un risque accru de mortalité après la vaccination contre la COVID-19 grâce à des méthodes d’exploration de données. »
« Je suis très préoccupé par le fait que l’association qu’ils pensent avoir identifiée soit fallacieuse, compte tenu de la manière dont le programme de vaccination contre la COVID-19 a priorisé les individus et des exigences et incitations à la déclaration que nous constatons avec les vaccins contre la COVID-19. . . . Veuillez me faire savoir comment vous souhaitez que nous procédions. »
Des courriels gouvernementaux révèlent que Szarfman a continué de faire part de ses préoccupations aux responsables de la réglementation des vaccins de la FDA. En septembre 2021, elle a écrit aux responsables de l’agence en charge de l’algorithme, les incitant une nouvelle fois à adopter la technique mise à jour, qu’elle qualifiait de « bien plus efficace pour détecter les signaux parasites… Elle identifie et corrige automatiquement les facteurs de confusion. C’est une fonction essentielle, compte tenu du contexte pandémique. »
Le 15 septembre 2021, Marks a écrit à son homologue du Centre d’évaluation et de recherche sur les médicaments (CDER) de la FDA : « L’une des statisticiennes du CDER, Ana Szarfman, a décidé de sa propre initiative de réaliser des analyses de vaccins à partir des données du VAERS dans le cadre de son travail à la FDA. Or, elle ne travaille pas en collaboration avec les statisticiens de notre centre de vaccination et, bien au contraire, on lui a demandé d’y mettre fin immédiatement, car la stratégie qu’elle emploie pourrait engendrer des conflits erronés alimentant le discours antivaccination. Cela pose problème… Ce problème s’était déjà posé pendant la pandémie et… il semblait s’être estompé, mais il refait surface. Pourrions-nous en discuter prochainement ? »
Moins de trois semaines plus tard, via Zoom, Marks s’est adressé à un groupe de personnes présentant des symptômes neurologiques graves et prolongés après avoir reçu le vaccin contre la COVID-19. Il a indiqué que les responsables de la FDA consulteraient leurs bases de données à la recherche d’un « signal neurologique ». Lors d’une réunion avec le même groupe trois mois plus tard, il a rapporté que ses équipes avaient « recherché divers signaux », mais qu’« aucun taux… supérieur à celui attendu dans la population n’a été constaté ». Marks, qui a démissionné de la FDA l’année dernière, n’a pas répondu aux demandes de commentaires.
Préoccupations en dehors de la FDA
L’ancienne directrice des CDC, Rochelle Walensky, n’a pas non plus répondu, et on ignore si elle savait que la technique d’exploration de données bayésienne de la FDA était inadaptée à l’analyse du déploiement des vaccins contre la COVID-19. Cependant, des courriels rendus publics suite à une assignation du Sénat et consultés par le BMJ montrent que de hauts responsables des CDC en avaient été informés.
Parmi les responsables ayant informé les CDC figurait David Menschik, médecin à la FDA. Dans des courriels adressés à un épidémiologiste des CDC avec lequel il co-rédigeait un article scientifique, Menschik a clairement indiqué que l’absence d’alertes automatisées issues de l’exploration de données bayésiennes empiriques ne garantissait en rien la sécurité, expliquant que « l’exploration de données par le gouvernement présente des angles morts ».
Dans l’article, qui avait d’abord été publié en tant que prépublication, les auteurs ont finalement décrit le problème de l’exploration de données comme une « limitation ». 11 Les examinateurs pairs, cependant, ont été moins charitables.
Un relecteur anonyme de la revue Lancet Infectious Diseases , où l’article a été publié, semblait perplexe face au fait que les spécialistes fédéraux de la sécurité des vaccins aient jugé valide l’analyse bayésienne des données : « Les auteurs ont indiqué dans la section relative aux limites que… la grande majorité des rapports [du VAERS] concernait les vaccins étudiés. Si cette proportion dépasse 90 %, la probabilité d’identifier un signal était probablement quasi nulle. Alors, pourquoi effectuer une telle analyse ? »
Les rédacteurs de la revue ont indiqué à l’équipe CDC-FDA qu’il était insuffisant de présenter l’analyse bayésienne avec une simple mise en garde concernant ses « limitations ». Ils ont précisé que les coauteurs devaient soit justifier son inclusion, soit la retirer. Menschik et son coauteur de la FDA ont déclaré à leurs collègues du CDC qu’ils partageaient cette critique : « Nos méthodes d’exploration de données présentent un biais considérable en faveur de l’hypothèse nulle. » L’analyse a été retirée de l’article et les deux responsables de la FDA se sont retirés de la liste des auteurs, leur seule contribution ayant été l’analyse bayésienne .
« Je pense qu’ils ont eu tort. »
Pour justifier la décision de son agence de suspendre les analyses PRR qu’elle s’était publiquement engagée à réaliser, la directrice des CDC, Nancy Walensky, a déclaré que l’agence avait brièvement effectué des analyses PRR en 2022, « afin de corroborer » les résultats bayésiens de la FDA. « Il convient de noter que les résultats des analyses PRR étaient globalement cohérents… ne révélant aucun signal de sécurité inattendu supplémentaire. »
Les résultats ont toutefois remis en question cette conclusion.
Les analyses PRR de l’agence, examinées par le BMJ , montrent que des centaines de types d’événements indésirables répondaient aux critères d’alerte de l’agence. En effet, le CDC a identifié la myocardite, la péricardite, la paralysie de Bell et les acouphènes comme un « signal de sécurité vaccinale » dans les 13 rapports hebdomadaires PRR consécutifs comparant les vaccins à ARNm contre la COVID-19 aux vaccins non-COVID-19 entre le 6 mai et le 29 juillet. L’approche bayésienne de la FDA, en revanche, n’a déclenché aucune alerte de ce type.
En octobre 2023, le responsable de la pharmacovigilance de la FDA a reconnu dans un courriel adressé à ses collègues que l’agence était au courant de cette lacune en matière de détection, les vaccins ayant été déployés plus de deux ans auparavant. Ce responsable, le médecin Narayan Nair, n’a pas répondu aux demandes de commentaires.
Pour sa part, le statisticien William DuMouchel a déclaré qu’il souhaitait simplement aider la FDA à examiner les données les plus précises, et non créer de polémique. « Je ne cherchais pas à désigner un coupable. Je voulais juste mieux comprendre quelles données étaient disponibles et comment les exploiter », a-t-il expliqué dans une interview accordée au BMJ .
DuMouchel n’était pas non plus opposé aux vaccins, affirmant qu’il les considérait comme « l’une des innovations médicales les plus remarquables des mille dernières années ». Il avait été vacciné deux fois avec le vaccin de Moderna.
En repensant aux événements, DuMouchel a déclaré ne pas pouvoir expliquer la résistance des représentants du gouvernement. « Il est vraiment difficile de savoir ce qu’ils avaient réellement en tête », a-t-il dit. « Ou s’il faut croire ou accepter leurs excuses pour ne pas vouloir adopter une nouvelle méthode… Je pense qu’ils se sont trompés. »
Contactée par le BMJ , Szarfman a insisté sur le fait qu’elle n’avait pas cherché à saper le soutien du public aux vaccins contre la COVID-19. Elle a évoqué ses efforts avec une frustration qui semblait résignée. « Très peu de gens comprennent les statistiques », a-t-elle déclaré. « C’est là le problème. »
Lors d’un déjeuner près de son domicile à Miami, en Floride, DuMouchel a regretté que les responsables de la FDA aient rejeté les tentatives de Szarfman de réformer en profondeur le système VAERS, jugé défaillant. « S’ils avaient écouté Ana, ils auraient fait mieux. »
Notes de bas de page
- Provenance et évaluation par les pairs : Étude commandée ; évaluation externe par les pairs.
- Conflits d’intérêts : Ce récit est adapté d’un ouvrage à paraître sur la COVID-19 et les vaccins, écrit par David Willman et Peter Doshi. Peter Doshi est rédacteur en chef de l’unité d’enquêtes du BMJ.
- Cet article a été financé par l’unité d’enquête du BMJ. Pour plus d’informations, consultez bmj.com/investigations.
Références
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- ↵ Le CDC américain ne constate aucun lien entre l’inflammation cardiaque et la vaccination contre la COVID-19. Reuters. 27 avril 2021. https://www.reuters.com/business/healthcare-pharmaceuticals/us-cdc-does-not-see-link-between-heart-inflammation-covid-shots-2021-04-27/
- ↵ Courriels d’exploration de données du CBER. https://www.fda.gov/media/184988/download
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