Source : Yale school of medecine
Une nouvelle étude de Yale a trouvé une cible prometteuse pour traiter le brouillard cérébral qui peut suivre le COVID-19 et offre un nouvel éclairage sur une hypothèse sur l’origine de la maladie d’Alzheimer.
L’une des caractéristiques de la maladie d’Alzheimer est la présence de plaques formées par l’accumulation de peptides bêta-amyloïdes (courtes chaînes d’acides aminés) dans et autour des cellules cérébrales. Certains chercheurs soupçonnent que les peptides bêta-amyloïdes, structurellement similaires aux peptides antimicrobiens, protègent le cerveau contre les bactéries, les virus, les parasites et les infections fongiques. La barrière hémato-encéphalique ayant tendance à se dégrader chez les patients atteints de la maladie d’Alzheimer, l’accumulation de bêta-amyloïdes pourrait indiquer une infiltration cérébrale par des agents pathogènes.
Dans une nouvelle étude publiée dans Science Advances , des chercheurs de Yale ont étudié si l’infection par le SARS-CoV-2, le virus qui cause la COVID-19, peut déclencher une accumulation de bêta-amyloïde semblable à celle de la maladie d’Alzheimer, entraînant des troubles neurologiques comme le brouillard cérébral.
« De plus en plus de preuves établissent un lien entre la COVID-19 et le brouillard cérébral, un symptôme fréquemment rapporté après une infection », explique l’auteur principal, Brian Hafler, MD, PhD, professeur agrégé d’ophtalmologie et de sciences visuelles à la faculté de médecine de Yale. Le brouillard cérébral, ou difficulté à penser ou à se concentrer, est un symptôme que les patients atteints de la maladie d’Alzheimer peuvent également ressentir. « Bien que les mécanismes du brouillard cérébral après la COVID-19 ne soient pas entièrement compris, les scientifiques ont découvert que le SARS-CoV-2 peut induire une accumulation de bêta-amyloïde dans le système nerveux central. »
Utiliser la rétine pour étudier le cerveau
Pour récapituler les complexités génétiques de la maladie d’Alzheimer, Hafler et son équipe ont utilisé du tissu rétinien donné et cultivé des organoïdes rétiniens, des mini-organes fabriqués à partir de cellules souches humaines, destinées à devenir du tissu rétinien. Dans ce cas, les organoïdes rétiniens reproduisaient les caractéristiques de la maladie d’Alzheimer, notamment des mutations génétiques qui les conduisent à produire davantage de bêta-amyloïde que les tissus normaux.
« Nous pensons que les organoïdes rétiniens humains présentent de nombreux avantages par rapport aux animaux en raison de la spécificité humaine du modèle. Nous ne sommes confrontés à aucune incompatibilité entre espèces », explique Hafler.
Les scientifiques ont d’abord confirmé que l’accumulation de bêta-amyloïde, typiquement présente dans le cerveau des personnes atteintes de la maladie d’Alzheimer, était également présente dans leur tissu rétinien. La rétine offre donc une fenêtre accessible et non invasive pour étudier le fonctionnement du système nerveux central, explique Hafler.
L’équipe a également trouvé des preuves que le SARS-CoV-2 peut pénétrer dans les cellules de la rétine.
Pour ce faire, ils ont évalué la production de protéines dans les différents types de cellules du tissu rétinien en mesurant l’ARN dans les noyaux cellulaires individuels. Ils se sont concentrés plus particulièrement sur les protéines NRP1 (neuropiline-1) et ACE2 (enzyme de conversion de l’angiotensine 2), dont les données suggèrent que le SARS-CoV-2 les utilise pour pénétrer dans les neurones.
Dans le tissu rétinien des personnes atteintes de la COVID-19, ils ont trouvé NRP1 dans les neurones et un autre type de cellule du système nerveux central appelé glie, suggérant que l’œil dispose d’un mécanisme d’entrée virale.
» Cela renforce l’hypothèse antimicrobienne de la bêta-amyloïde dans la maladie d’Alzheimer, suggérant que la bêta-amyloïde pourrait agir dans le cadre de la réponse immunitaire innée du cerveau contre les infections virales.«
Brian Hafler, docteur en médecine et titulaire d’un doctorat
Forts de ces résultats, les chercheurs ont ensuite exposé des organoïdes à la protéine Spike du SARS-CoV-2, la partie du virus essentielle à l’entrée dans les cellules humaines. Ils ont constaté que les concentrations de bêta-amyloïde dans les organoïdes augmentaient une fois la protéine Spike entrée dans les cellules.
De plus, les tissus rétiniens humains prélevés sur des patients atteints de la COVID-19 mais sans antécédents de démence ont également montré une accumulation de bêta-amyloïde plus élevée que celle trouvée chez les individus en bonne santé, à un degré similaire à celui que les chercheurs ont trouvé dans les tissus rétiniens des personnes atteintes de la maladie d’Alzheimer.
Cette accumulation de bêta-amyloïde a cependant été inversée lorsque les scientifiques ont administré un inhibiteur de NRP1 à des échantillons de rétine humaine traités par la protéine Spike du SARS-CoV-2. NRP1 a été exploré par d’autres comme une cible antitumorale prometteuse bloquant la formation de vaisseaux sanguins. Cependant, jusqu’à présent, ses applications se limitent au contexte préclinique.
« D’un point de vue mécaniste, l’implication de NRP1 dans l’agrégation de la protéine bêta-amyloïde fournit une cible moléculaire spécifique pour de futures recherches », explique Hafler. Une application potentielle consiste à cibler NRP1 pour prévenir ou traiter les complications neurologiques consécutives à une infection à la COVID-19.
Traitement du brouillard cérébral et d’autres troubles neurologiques causés par des virus
L’étude ouvre de nombreuses perspectives de recherche future, déclare Hafler. « Notre étude a montré que l’exposition au SARS-CoV-2, en particulier à la protéine Spike, peut entraîner la formation d’agrégats de bêta-amyloïde dans le tissu rétinien humain et les organoïdes rétiniens. »
L’étude renforce également le lien entre la maladie d’Alzheimer et l’infection microbienne.
« Cela renforce l’hypothèse d’un effet antimicrobien de la bêta-amyloïde dans la maladie d’Alzheimer, suggérant que la bêta-amyloïde pourrait agir dans le cadre de la réponse immunitaire innée du cerveau contre les infections virales », explique Hafler. En raison de sa ressemblance avec de petits peptides connus pour se lier à d’autres microbes, l’accumulation de bêta-amyloïde pourrait s’étendre aux infections causées par d’autres virus, soupçonne Hafler. Des recherches supplémentaires seront nécessaires pour confirmer ce lien, ajoute-t-il.
Compte tenu des symptômes neurologiques de la COVID-19, tels que le brouillard cérébral, Hafler et son équipe étudient, dans le cadre d’études cliniques au YSM, si l’infection par le SRAS-CoV-2 augmenterait le risque à long terme de la maladie d’Alzheimer et si cela peut être évité grâce à un traitement précoce.
« Notre objectif ultime est de prévenir les effets neurologiques à long terme du COVID-19 et d’explorer les inhibiteurs de NRP1 et d’autres modulateurs des interactions virus-hôte comme thérapies potentielles pour prévenir la pathologie amyloïde induite par le virus et la maladie d’Alzheimer », explique Hafler.
Les recherches présentées dans cet article ont été soutenues par les National Institutes of Health (bourses R01eY034234, R01EY034652, R01EY026065 et subvention principale P30EY026878) et l’Université Yale. Le contenu n’engage que la responsabilité des auteurs et ne reflète pas nécessairement la position officielle des National Institutes of Health. Des financements supplémentaires ont été apportés par la Fondation caritative Doris Duke, la Fondation H. Eric Cushing, la Fondation de la famille Nancy Lurie Marks, la Fondation caritative CJL et le Prix Reynold et Michiko Spector en neurosciences.
